Coxiella Burnetti

ÖVERSIKT: Vad varje läkare behöver veta

Coxiella burnetii – en intracellulär gramnegativ bakterie som kan bilda sporer

Vad är den bästa behandlingen?

Doxycyklin 200 mg som laddningsdos och 100 mg, oralt, två gånger dagligen (po bid) i 10 dagar är den bästa behandlingen vid akut Q-feber. Bevisen för att doxycyklin är det bästa läkemedlet kommer från observationsstudier där febern försvann snabbare jämfört med patienter som behandlades med erytromycin eller en beta-laktam. En respiratorisk fluorokinolon, såsom levofloxacin eller moxifloxacin, kan användas hos patienter som inte kan behandlas med doxycyklin.

Behandlingen av kronisk Q-feber är svår och bör om möjligt övervakas av någon som har erfarenhet av behandling av denna sjukdom. Den bästa behandlingen är en kombination av doxycyklin och hydroxiklorquin. Hydroxiklorokin har ingen aktivitet mot C. burnetii, men det alkaliniserar fagolysosomen och gör därmed doxycylin bakteriedödande mot C. burnetii. Hydroxiklorokin administreras i en dos på 400-600 mg per dag för att uppnå en serumnivå på 1 mg/l klorkvin. Doxycyklin ges i en dos av 100 mg bid.

Behandlingen övervakas genom att följa antikroppstitrar mot fas I C. burnetii. Antikroppstitrar bör göras varannan månad under de första 6 månaderna. En sjunkande titer är ett tecken på framgångsrik behandling. Därefter bör titrarna mätas var 3-4:e månad. När en IgA-titer på 1:200 eller mindre mot fas I-antigen uppnås kan behandlingen avbrytas. Detta tar vanligen 18 månader för patienter med endokardit med inbyggd klaff och 2 år för patienter med Q-feberendokardit med protesklaff. Därefter bör uppföljning ske med årliga intervaller.

I början av behandlingen är det viktigt att ta kontakt med det laboratorium som kommer att göra antikroppstitrar. Alla serumprover ska förvaras. Det tidigare serumprovet bör testas parallellt med det aktuella provet och titrar från båda proverna rapporteras.

En kombination av ciprofloxacin och rifampicin har också varit effektiv. Ciprofloxacin används i en dos av 750 mg bid po och rifampin 300 mg en gång dagligen (od) po.

Det finns mindre erfarenhet av andra kombinationer av antibiotika, men doxycyklin plus en kinolon har också använts.

Q-feber under graviditet behandlas på ett annat sätt, men också under en längre period (definierat som minst 5 veckor under graviditeten). Så snart Q-feber diagnostiseras under graviditet ska behandlingen inledas med C. co-trimoxaxol (320 mg trimetoprim och 1600 mg sulfametoxazol) dagligen. När minst 5 veckors sådan behandling gavs under graviditeten minskade komplikationsfrekvensen från 81 till 43,8 %. Postpartumbehandling med doxyklin och hydroxiklorokin bör ges i 1 år.

En speciell omständighet är patienten med hjärtklaffsjukdom som har akut Q-feber. I dessa fall är risken för kronisk Q-feber hög (39 % i en studie). Därför bör förebyggande behandling med hydroxiklorokin och doxycyklin i ett år ges under dessa omständigheter.

Till helt nyligen utfördes känslighetstestning av C. burnetii i embryonerade ägg eller vävnadskulturer. Sådana studier har bekräftat aktiviteten hos tetracyklinföreningar. I vissa studier har det förekommit heterogenitet i känsligheten för fluorokinoloner och erytromycin. I två studier omvandlades C. burnetii från mottaglig till resistent för pefloxacin i den ena studien och ciprofloxacin i den andra. I båda fallen skedde en substitution av Glu för Lys i den position som motsvarar aminosyra 87 hos Escherichia coli i resistenta stammar.

Frekvensen av uppkomst av resistens under behandling, särskilt under behandling av kronisk Q-feber, är okänd, även om det är troligt att det kan hända och händer.

Hur smittar patienterna av denna infektion och hur förhindrar jag spridning till andra patienter?

Epidemiologi

Q-feber förekommer över hela världen med undantag för Antarktis och Nya Zeeland. Som zoonos är epidemiologin för Q-feber relaterad till värddjuren. Exponering för infekterade dräktiga eller postpartum nötkreatur, får och getter och ibland katter avgör således epidemiologin. Infektionen med Q-feber är säsongsbetonad, och antalet fall i en region ökar efter det att de olika djuren har fött barn. Q-feber kan förekomma i utbrott eller sporadiskt. Källan till sporadiska fall är ofta inte uppenbar. Det är lämpligt att överväga epidemiologin för Q-feber i utvalda länder.

USA: Mellan 1948 och 1977 rapporterades 1168 fall av Q-feber till Centers for Disease Control and Prevention (CDC), i genomsnitt 58,4 fall per år. År 1999 blev Q-feber en anmälningspliktig sjukdom i USA. Under de första åren, 1946-1950, noterades utbrott av Q-feber i köttförpackningsanläggningar i Chicago och Texas. I början var de flesta fallen från Kalifornien och hade samband med exponering för får och getter. Mellan 2000 och 2004 rapporterades i genomsnitt 51 fall per år från 30 delstater. Den högsta siffran kom från Wyoming.

• Bara ett litet antal fall av kronisk Q-feber har rapporterats från USA – troligen är detta en underskattning.

• Får och getter har större sannolikhet att vara seropositiva än nötkreatur i USA. Det finns en omfattande reservoar av C. burnetii hos vilda djur, inklusive prärievargar, grå rävar, stinkdjur, tvättbjörnar, kaniner, rådjur, möss, björnar, fåglar och opossum.

Tyskland: De högsta siffrorna finns i de södra delstaterna med 4,1 fall per miljon och år jämfört med 1,1 fall per miljon och år i resten av landet. I 40 utbrott var får inblandade i 24, nötkreatur i 6 och det fanns 2 laboratorieutbrott. Säsongsförhållandena har förändrats under de senaste decennierna med en minskning av vinterutbrotten och en ökning av sommarutbrotten. På senare tid är det också vanligare att utbrotten inträffar i stadsområden på grund av att stadsområden tränger in på fårbetesmarker.

Australien: I Australien, där Q-feber först upptäcktes, fortsätter fallen att inträffa med en hastighet på cirka 30 per miljon per år eller ett intervall på 354-869 fall per år. Förhållandet mellan män och kvinnor är 5,3:1. Införandet av vaccination mot Q-feber för abbatoirarbetare har lett till en markant minskning av antalet fall i denna yrkesgrupp.

• Kängurujakt är en riskfaktor för Q-feber som är unik för Australien.

Kanada: De flesta fall av Q-feber i Kanada har rapporterats från Nova Scotia. Epidemiologin för Q-feber i denna provins är unik eftersom de flesta fallen följer på exponering för infekterade parturienta katter och den vanligaste manifestationen av Q-feber är pneumoni. Det har också förekommit ett fåtal fall i samband med exponering för infekterade hundar som fött barn i denna provins. Vid sin toppnotering på 60 fall per miljon och år har Nova Scotia haft den högsta Q-feberfrekvensen i världen. Efter en period på 15 år har antalet kattrelaterade fall minskat markant, liksom det totala antalet fall av Q-feber. Ett utbrott av Q-feber i Ontario som berodde på exponering för infekterade getter resulterade i granulomatös hepatit. Liknande fall har setts i Alberta.

Frankrike: Frankrike har en hög frekvens av Q-feber. Hepatit är den vanligaste manifestationen av akut Q-feber i Frankrike och står för cirka 40 % av fallen; lunginflammation och hepatit står för ytterligare 20 %; enbart lunginflammation 17 %; feber 17 %; meningoencefalit, myokardit och perikardit 1 %, vardera medan meningit orsakade 0,7 % av fallen. I Frankrike finns det ett betydande antal fall av kronisk Q-feber, som utgör 23 % av fallen i en serie på 1 070 fall. Kvinnor dominerade bland dem med isolerad feber.

Grönbritannien: Unikt för den senaste epidemiologin av Q-feber i Storbritannien är resor (utanför Storbritannien) i 7 % av fallen och ett utbrott i en fabrik som tillverkade wellpappprodukter. Ingen källa kunde hittas för Q-febern i detta utbrott.

Nederländerna: Mellan 2007 och 2009 har det förekommit 3 523 fall av Q-feber i Nederländerna. Q-feberaborter registrerades på 30 gårdar med mjölkgetter och mjölkfår mellan 2005 och 2009. Antalet getter i landet har fyrdubblats till över 350 000 sedan 1995. Utbrottet beror på en enda subtyp av C. burnetii. I ett försök att begränsa utbrottet avlivades 40 000 dräktiga getter på 60 gårdar. Utbrottet väcker flera frågor:

• Skulle det bero på en mer virulent stam av C. burnetii?

• Är det en brytpunkt i den ekologiska balansen mellan getter och människor?

Infektionskontrollfrågor

Person-till-person-överföring av Q-feber är mycket ovanlig, så isolering rekommenderas inte. Det har funnits ett mycket litet antal fall som överförts efter obduktion av en person som avlidit med Q-feber och efter förlossning av en infekterad gravid patient. Sällan har sexuell överföring dokumenterats.

Endast seronegativa får eller getter bör användas, om dessa djur ingår i försöksprotokoll. Underlåtenhet att göra detta har resulterat i laboratorieutbrott av Q-feber.

Coxiella burnetii bör endast isoleras i ett biosäkerhetslaboratorium på nivå tre, och allt arbete med denna organism bör också utföras i detta laboratorium på biosäkerhetsnivå.

Ett vaccin finns tillgängligt men används inte i stor utsträckning. I endemiska områden bör dock arbetstagare i högriskyrken, t.ex. abbatoirarbetare och veterinärer, sannolikt vaccineras.

Bloddonationer bör inte accepteras från personer som bor i ett område där det finns ett utbrott av Q-feber förrän minst två månader efter det att utbrottet har upphört på ett dokumenterat sätt.

Den goda djurhållningen är nödvändig för att kontrollera Q-feber. Avlivade djur bör isoleras i upp till 14 dagar. Produkter från aborten bör hanteras med handskar och masker och de bör begravas eller brännas. Foderbäddarna bör vara upphöjda för att förhindra kontaminering med exkrementer. Samråd med statliga veterinärer rekommenderas.

Infekterade djur kan behandlas med tetracyklin, men effektiviteten av denna metod är okänd.

Vilka värdfaktorer skyddar mot denna infektion?

• Ungare ålder verkar vara skyddande. Vid ett utbrott i Schweiz var det fem gånger vanligare att symptomatisk Q-feber förekom hos personer som var äldre än 15 år jämfört med personer som var yngre än 15 år. Före puberteten är förhållandet mellan män och kvinnor 1:1, medan det efter puberteten är vanligare att män smittas. 17-Beta-östradiol har visat sig ha en skyddande roll mot Q-feber-infektion hos möss, och det är då troligt att östrogen är skyddande hos kvinnor efter puberteten.

• Monocyter/makrofager är målceller för C. burnetii. Fastsättning av fas I-celler förmedlas endast via alfa v beta 3 integrin. Toll-like receptor 4 har också en roll i upptaget av virulenta organismer. Det sura pH-värdet i fagolysosomen gör det möjligt för näringsämnen som är nödvändiga för C. burnetiis metabolism att komma in och skyddar organismerna från antibiotika.

• Avviket från hepatit har histopatologin vid Q-feber hos människor inte studerats tillräckligt på grund av otillräcklig tillgång till vävnadsprover. Leverbiopsier visar karakteristiskt granulom, varav vissa har ett centralt klart område, s.k. donutgranulom, och det finns vanligen en fibrinring som omger granulomet. Donutgranulomet är inte patognomoniskt för Q-feberhepatit, eftersom det också kan förekomma vid Boutonneuse-feber, överkänslighet mot allopurinol, cytomegalovirusinfektion, Epstein-Barr-virusinfektion, Leishmaniasis och systemisk lupus erythematos.

Vilka kliniska manifestationer finns det vid infektion med denna organism?

De viktigaste kliniska manifestationerna av Q-feber är: Självbegränsad feber; feber av osäkert ursprung; pneumoni; hepatit; endokardit, Q-feber under graviditet; och mer sällan aseptisk meningit, encefalit, transvers myelit, mononeurit multiplex, optikusneurit, perikardit, myokardit, benmärgsnekros, histiocytär hemofagocytos, hemolytisk anemi, lymfadenopati, granulomatös lymfadenit, mjältruptur och erythema nodosum.

Pneumoni

De flesta studier av pneumoniens epidemiologi har inte inkluderat C. burnetii. I de få som har gjort det verkar det som om 1 % eller mindre av fallen av samhällsförvärvad lunginflammation beror på C. burnetii. Pneumoni orsakad av C. burnetii förekommer ofta i små utbrott eller som sporadiska fall. Lunginflammationen kan vara gradvis eller plötsligt uppkommen. Majoriteten av patienterna har en svår huvudvärk, vilket kan vara en ledtråd till diagnosen. Hosta förekommer hos cirka 28 % av patienterna, vanligen icke-produktiv men kan vara produktiv av slemmigt sputum.

Fiber, trötthet, frossa, svettningar, myalgi, illamående och kräkningar är vanligt förekommande. Pleuritisk bröstsmärta förekommer hos ungefär en fjärdedel av patienterna, och vissa patienter har diarré. Fysisk undersökning av bröstkorgen är vanligen okej; knäppningar kan höras, och hos patienter med allvarligare lunginflammation förekommer konsolideringsfynd. Majoriteten av patienterna med lunginflammation är lindrigt till måttligt sjuka. Ungefär 10 % har allvarlig lunginflammation, som sällan kräver assisterad ventilation. Ungefär 50 % har mikroskopisk hematuri som försvinner i takt med att pneumonin försvinner.

Rundade opaciteter (antingen enstaka eller multipla) radiografiskt är mycket suggestiva för Q-feberpneumoni, även om septisk lungemboli och ”kanonkula”-metastaser ingår i differentialdiagnosen.

En låg serumnatriumkoncentration på grund av olämplig sekretion av antidiuretiskt hormon och trombocytos med mer än 1 miljon trombocyter per kubikmillimeter komplicerar ibland lunginflammationen.

Q feberendokardit

Q feberendokardit bör alltid ingå i differentialdiagnosen av kulturnegativ endokardit. Om detta tillvägagångssätt tillämpas är diagnosen Q-feberendokardit lätt att ställa. Problemet är vanligtvis att man inte tänker på Q-feber i denna situation i icke-endemiska områden. Patienterna reser, så de kan ha befunnit sig i ett endemiskt område när de blev smittade. Endokardit är alltid en manifestation av kronisk Q-feber.

I en studie från England och Wales stod Q-feberendokardit för 3 % av alla fall av endokardit.

Omkring 50 % av patienterna med Q-feberendokardit är afebrila, vilket ofta leder till att diagnosen fördröjs, och omkring hälften har hepatomegali, splenomegali och klubbning av fingrarna. Det sistnämnda kan vara ganska uttalat. Ett purpuriskt utslag ses hos cirka 20 % av patienterna. I de flesta fall har patienter med Q-feber endokardit en onormal inhemsk klaff eller en klaffprotes.

Vegetationerna vid Q-feber endokardit är kanske inte lika lätta att upptäcka som vid andra former av endokardit, eftersom de inte utgörs av aggregationer av fibrin och trombocytbakterier, utan är nodulära och kan vara små. Den serologiska diagnosen är dock mycket tillförlitlig. Patienter med kronisk Q-feber har mycket höga fas I-titer. En fas I-titer på 1:200 eller högre med komplementfixeringsteknik är diagnostisk för kronisk Q-feber, liksom en fas I IgG-titer på 1:800 eller högre med immunofluorescensteknik.

Morbiditet och mortalitet kan vara betydande vid Q-feberendokardit. Protesklaffar kan behöva bytas ut och även om mortaliteten nu är mycket lägre än tidigare fortsätter den att ligga i intervallet 15-20 %.

Q-feberhepatit

Det finns egentligen tre former av Q-feberhepatit. Den första är förhöjda leverenzymer som en del av en annan Q-feber-sjukdom, till exempel lunginflammation. Detta är vanligtvis ett tillfälligt fynd, och hepatiten försvinner i takt med att lunginflammationen eller annan manifestation av Q-feber försvinner.

Ibland kan presentationen vara den av hepatit (dvs. illamående, kräkningar, gulsot), även om detta är ovanligt.

Den viktigaste formen av Q-feber för klinikern att vara medveten om är den form som presenterar sig som feber av osäkert ursprung med förhöjda leverenzymer och granulom på leverbiopsi. Det bästa sättet att beskriva denna form är följande fallbeskrivning:

En 50-årig underhållsarbetare (man) från norra Alberta förlorade medvetandet under sin morgondusch. När han undersöktes på sitt lokala sjukhus berättade han om en fem veckor lång sjukdomshistoria. Under de senaste fem veckorna hade han haft feber, nattliga svettningar, diarré och buksmärtor. Hans muntemperatur var 40 °C. Under de följande 10 dagarna behandlades han med en rad olika antibiotika, bland annat cefuroxim, azitromycin, ciprofloxacin, metronidazol, cefotaxim, ceftriaxon och imipenem. Han förblev febril, och på grund av förhöjda leverenzymer hänvisades han till en gastroenterolog på ett tertiärvårdscenter i en annan stad. Gastroenterologen noterade feber, återigen en temperatur på 40 °C, obehag i högra övre kvadranten vid palpation och splenomegali. Röntgenundersökning av bröstet, datortomografi av hela kroppen och skanning av vita blodkroppar var normala, bortsett från fettlever som noterades på datortomografin. AST var 49 IU, ALT 113 IU, LDH 280 IU, alkaliskt fosfatas 94 U, GGT – 243 U, C-reaktivt protein 198. Flera blododlingar var negativa. En leverbiopsi visade granulom med en fibrinring. Detta resultat av leverbiopsin plus Q-feber-serologin genom mikroimmunofluorescens med en fas II-titer på 1:1024 och en fas 1-titer på 1:16 var diagnostiska för akut Q-feber. Behandling med levofloxacin påbörjades med snabb febernedsättning.

Q-feber under graviditet

Q-feber under graviditet brukade vara en sällsynt företeelse, men i takt med att fler och fler fall av Q-feber diagnostiseras finns det nu mer erfarenhet av Q-feber under graviditet. Otvivelaktigt kommer det stora långvariga (>2 år) utbrottet av Q-feber i Nederländerna att resultera i många fall av Q-feber under graviditet och kommer att öka vår kunskap på detta område. Under den första trimestern kan Q-feber leda till abort. Infektion senare under graviditeten kan leda till barn med låg födelsevikt och för tidigt födda barn. Intrauterina dödsfall har också observerats.

Vilka vanliga komplikationer är förknippade med infektion med denna patogen?

Post Q-feber fatigue syndrome är förknippat med Q-feber. Ett antal utredare, men särskilt de i Australien och Storbritannien, har noterat allvarlig trötthet hos vissa patienter efter att Q-feber har försvunnit. I en studie av ett utbrott av Q-feber i Newfoundland och Labrador hade 33 % av patienterna betydande trötthet 2 år senare jämfört med 4 % av dem på samma arbetsplats som inte hade Q-feber.

Det finns vissa belägg för att det kan finnas en genetisk grund för trötthetssyndromet efter Q-feber i och med att fallen är mer benägna att ha skillnader i IL-10-promotorn och i intron 1 i gammainterferon-genen än kontrollpersoner.

Hur ska jag identifiera organismen?

I de flesta fall kan diagnosen av Q-feber ställas serologiskt. Det bästa testet är mikroimmunofluorescens testet med C. burnetii Nine Mile stam som antigen. Det är viktigt att känna till cut off som startspädning i ditt område. I Nova Scotia användes till exempel en startutspädning på 1:8, medan man i Frankrike använde en startutspädning på 1:32. Positiva och negativa kontroller måste ingå i varje test.

Akut Q-feber diagnostiseras bäst med hjälp av serumprover från den akuta och 2-4 veckors konvalescensfasen. En fyrfaldig ökning av titern för fas II-antigen är diagnostisk; en enskild titer på 1:512 eller högre med en förenlig klinisk bild kan också betraktas som ett starkt bevis på akut Q-feber.

En fas 1-titer på 1:200 eller högre med hjälp av komplementfixeringsteknik är diagnostisk för kronisk Q-feber, liksom en fas 1-IgG-titer på 1:800 eller högre med hjälp av immunofluorescensteknik.

Coxiella burnetii kan isoleras från vävnadsprover och från kroppsvätskor med hjälp av en skalflaskenteknik, men detta bör endast göras i ett laboratorium med biosäkerhetsnivå 3.

Polymeraskedjereaktion (PCR) är användbar diagnostiskt, men detta test är inte kommersiellt tillgängligt.

Hur orsakar denna organism sjukdom?

Coxiella burnetii fas 1 är en virulensfaktor. Det verkar som om de som utvecklar Q-feberendokardit har en defekt i den cellmedierade immuniteten mot denna mikroorganism.

Vad är bevisningen för specifika hanterings- och behandlingsrekommendationer?

Carcopino, X, Raoult, D, Bretelle, F, Boubi, L, Stein, A. ”Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrimoxazole therapy”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. 548-55. (Denna källa rapporterar om 53 patienter med Q-feber under graviditet – de som fick långtidsbehandling (definierat som minst 5 veckor) med cotrimoxazol hade signifikant färre obstetriska komplikationer än den komplikationsfrekvens på 81 % som de patienter som inte fick långtidsbehandling med cotrimoxazol hade. GRADE – måttlig)

Kuzman, I, Schonwald, S, Culy, J. ”The efficacy of azithromycin in the treatment of Q fever. En retrospektiv studie. Proceedings of the 4th international conference on macrolides, azolides, streptogramins and ketolides”. 1998. 47(Sextiofyra patienter med Q-feber-pneumoni behandlades och uppgifterna granskades retrospektivt. Tjugotre fick azitromycin, 15 doxycyklin och 15 olika andra antibiotika. Det genomsnittliga antalet dagar tills de blev afebrila var 2,5, 2 respektive 3,5. GRADE – low)

Millon, M, Thuny, F, Richet, H, Raoult, D. ”Long-term outcome of Q fever endocarditis: a 26-year personal survey”. Lancet. vol. 10. 2010. 527-31. (Detta är den största och bästa studien om behandlingen av Q-feberendokardit. Etthundrafyra patienter följdes på lång sikt – median 100 månader. Med hjälp av doxycyklin och hydroxiklorokin dog sannolikt 20 % av patienterna på grund av sin Q-feberendokardit, ytterligare 10 % dog på grund av orsaker som inte var relaterade till Q-feberendokardit. Författarna anger att 18 månader är tillräcklig behandlingstid för Q-feberendokardit i den naturliga klaffen och 24 månader för Q-feberendokardit i protesklaffen. De definierar riskfaktorer för misslyckad behandling och för återfall. GRADE – hög)

Sobradillo, V, Zalacain, R, Capesbastegui, A. ”Antibiotic treatment in pneumonia due to Q fever”. Thorax. vol. 47. 1992. 276-8. (Denna grupp genomförde en prospektiv randomiserad dubbelblind studie av doxycyklin jämfört med erytromycin för behandling av patienter med Q-feber-pneumoni. Tjugotre patienter fick doxycyklin och 25 fick erytromycin. Doxycyklin-gruppen var afebril på i genomsnitt 3 plus eller minus 1,6 dagar, medan erytromycin-gruppen var afebril på 4,3 plus eller minus 2 dagar (p = 0,05). GRADE – måttlig)