Buspirone HCl – Varningar Buspironhydroklorid

Försiktighetsåtgärder

allmänt

Möjliga farhågor relaterade till buspirons bindning till dopaminreceptorer

Då buspiron kan binda till centrala dopaminreceptorer har en fråga väckts om dess potential att orsaka akuta och kroniska förändringar av dopaminmedierad neurologisk funktion (t.ex, dystoni, pseudoparkinsonism, akathisia och tardiv dyskinesi). Klinisk erfarenhet i kontrollerade prövningar har inte identifierat någon signifikant neuroleptikaliknande aktivitet; ett syndrom av rastlöshet, som uppträder kort efter behandlingsstart, har dock rapporterats hos en liten del av buspironbehandlade patienter. Syndromet kan förklaras på flera sätt. Till exempel kan buspiron öka den centrala noradrenerga aktiviteten; alternativt kan effekten bero på dopaminerga effekter (dvs. representera akatism). Se avsnittet BOTNA REAKTIONER: Erfarenheter efter marknadsföring.

För att säkerställa en säker och effektiv användning av buspironhydrokloridtabletter ska följande information och anvisningar ges till patienterna:

• Inte ta en monoaminoxidashämmare (MAOI). Fråga din vårdgivare eller apotekspersonal om du är osäker på om du tar en MAOI, inklusive antibiotikan linezolid.

• Du får inte ta en MAOI inom 2 veckor efter att du har slutat med buspiron om inte din läkare har instruerat dig att göra det

• Du får inte börja med buspiron om du har slutat med en MAOI under de senaste 2 veckorna om inte din läkare har instruerat dig att göra det.

• Informera din läkare om alla läkemedel, receptbelagda eller receptfria, alkohol eller droger som du nu tar eller planerar att ta under din behandling med buspiron.

• Informera din läkare om du är gravid, eller om du planerar att bli gravid, eller om du blir gravid medan du tar buspiron

• Informera din läkare om du ammar ett spädbarn.

• Förrän du har upplevt hur detta läkemedel påverkar dig ska du inte köra bil eller använda potentiellt farliga maskiner.

• Du ska ta buspironhydroklorid konsekvent, antingen alltid med eller alltid utan mat.

• Under din behandling med buspiron ska du undvika att dricka stora mängder grapefruktjuice.

Det finns inga specifika laboratorietester som rekommenderas.

Psykotropa medel

MAO-hämmare: Användning av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) avsedda att behandla depression med buspiron eller inom 14 dagar efter avslutad behandling med buspiron är kontraindicerad på grund av ökad risk för serotoninsyndrom och/eller förhöjt blodtryck. Användning av buspiron inom 14 dagar efter att ha slutat med en MAO-inhibitor avsedd för behandling av depression är också kontraindicerat.

Att påbörja buspiron hos en patient som behandlas med reversibla MAO-inhibitorer såsom linezolid eller intravenös metylenblått är också kontraindicerat på grund av en ökad risk för serotoninsyndrom. (se VARNINGAR, DOSERING OCH ADMINISTRATION OCH KONCOMITANT LÄKemedel)

Amitriptylin: Efter tillägg av buspiron till amitriptylindosen observerades inga statistiskt signifikanta skillnader i de farmakokinetiska steady-state parametrarna (Cmax, AUC och Cmin) för amitriptylin eller dess metabolit nortriptylin.

Diazepam: Efter tillägg av buspiron till dosregimen för diazepam observerades inga statistiskt signifikanta skillnader i de farmakokinetiska steady-state-parametrarna (Cmax, AUC och Cmin) för diazepam, men ökningar på cirka 15 % sågs för nordiazepam, och mindre negativa kliniska effekter (yrsel, huvudvärk och illamående) observerades.

Haloperidol: I en studie på normala frivilliga resulterade samtidig administrering av buspiron och haloperidol i ökade haloperidolkoncentrationer i serum. Den kliniska betydelsen av detta resultat är inte klar.

Nefazodon: (se Inhibitorer och inducerare av cytokrom P450 3A4 ).

Trazodon: Det finns en rapport som tyder på att samtidig användning av trazodonhydroklorid och buspiron kan ha orsakat 3- till 6-faldiga förhöjningar på SGPT (ALT) hos några få patienter. I en liknande studie där man försökte replikera detta resultat identifierades ingen interaktiv effekt på levertransaminaser.

Triazolam/Flurazepam: Samtidig administrering av buspiron med antingen triazolam eller flurazepam tycktes inte förlänga eller intensifiera de sedativa effekterna av någon av bensodiazepinerna.

Andra psykofarmaka: Eftersom effekterna av samtidig administrering av buspiron med de flesta andra psykotropa läkemedel inte har studerats bör samtidig användning av buspiron med andra CNS-aktiva läkemedel ske med försiktighet.

Hämmare &Inducerare av cytokrom p450 3a4 (cyp3a4)

Buspiron har in vitro visat sig metaboliseras av CYP3A4. Detta resultat stämmer överens med de interaktioner in vivo som observerats mellan buspiron och följande:

Diltiazem och verapamil: I en studie med nio friska frivilliga personer, samadministrerades buspiron (10 mg som en engångsdos) med verapamil (80 mg t.i.d.) eller diltiazem (60 mg t.i.d.).) ökade plasmakoncentrationerna av buspiron (verapamil ökade AUC och Cmax av buspiron 3,4 gånger medan diltiazem ökade AUC och Cmax 5,5 gånger respektive 4 gånger.) Biverkningar som kan tillskrivas buspiron kan vara mer sannolika vid samtidig administrering med antingen diltiazem eller verapamil. Efterföljande dosjustering kan vara nödvändig och bör baseras på klinisk bedömning.

Erytromycin: I en studie på friska frivilliga ökade samtidig administrering av buspiron (10 mg som en engångsdos) med erytromycin (1,5 g/dygn i 4 dagar) plasmakoncentrationerna av buspiron (5-faldig ökning av Cmax och 6-faldig ökning av AUC). Dessa farmakokinetiska interaktioner åtföljdes av en ökad incidens av biverkningar som kan tillskrivas buspiron. Om de två läkemedlen ska användas i kombination rekommenderas en låg dos buspiron (t.ex. 2,5 mg b.i.d.). Efterföljande dosjustering av något av läkemedlen bör baseras på klinisk bedömning.

Grapefruktjuice: I en studie på friska frivilliga ökade samtidig administrering av buspiron (10 mg som en engångsdos) med grapefruktjuice (200 ml dubbel styrka t.i.d. under 2 dagar) plasmakoncentrationerna av buspiron (4,3-faldig ökning av Cmax; 9,2-faldig ökning av AUC). Patienter som får buspiron bör rekommenderas att undvika att dricka så stora mängder grapefruktjuice.

Itrakonazol: I en studie på friska frivilliga ökade samtidig administrering av buspiron (10 mg som en engångsdos) med itrakonazol (200 mg/dag i 4 dagar) plasmakoncentrationerna av buspiron (13-faldig ökning av Cmax och 19-faldig ökning av AUC). Dessa farmakokinetiska interaktioner åtföljdes av en ökad incidens av biverkningar som kan tillskrivas buspiron. Om de två läkemedlen ska användas i kombination rekommenderas en låg dos buspiron (t.ex. 2,5 mg varje dag). Efterföljande dosjustering av något av läkemedlen bör baseras på klinisk bedömning.

Nefazodon: I en studie av steady-state farmakokinetik hos friska frivilliga resulterade samtidig administrering av buspiron (2,5 eller 5 mg b.i.d.) med nefazodon (250 mg b.i.d.) i markanta ökningar av plasmakoncentrationerna av buspiron (ökningar upp till 20-faldigt i Cmax och upp till 50-faldigt i AUC) och statistiskt signifikanta minskningar (ca 50 %) av plasmakoncentrationerna av buspironmetaboliten 1-PP. Med 5 mg b.i.d.-doser av buspiron observerades små ökningar av AUC för nefazodon (23 %) och dess metaboliter hydroxynefazodon (HO-NEF) (17 %) och metaklorfenylpiperazin (9 %). Små ökningar av Cmax observerades för nefazodon (8 %) och dess metabolit HO-NEF (11 %). Försökspersoner som fick buspiron 5 mg b.i.d. och nefazodon 250 mg b.i.d. upplevde yrsel, asteni, yrsel och somnolens, biverkningar som också observerades med båda läkemedlen ensamma. Om de två läkemedlen ska användas i kombination rekommenderas en låg dos buspiron (t.ex. 2,5 mg varje dag). Efterföljande dosjustering av något av läkemedlen ska baseras på klinisk bedömning.

Rifampin: I en studie på friska frivilliga minskade samtidig administrering av buspiron (30 mg som en engångsdos) med rifampin (600 mg/dag i 5 dagar) plasmakoncentrationerna (83,7 % minskning av Cmax; 89,6 % minskning av AUC) och de farmakodynamiska effekterna av buspiron. Om de två läkemedlen ska användas i kombination kan dosen av buspiron behöva justeras för att bibehålla den anxiolytiska effekten

Andra hämmare och inducerare av CYP3A4: Substanser som hämmar CYP3A4, såsom ketokonazol eller ritonavir, kan hämma buspironmetabolismen och öka plasmakoncentrationerna av buspiron medan substanser som inducerar CYP3A4, såsom dexametason eller vissa kramplösande medel (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin), kan öka hastigheten av buspironmetabolismen. Om en patient har titrerats till en stabil dos på buspiron kan en dosjustering av buspiron vara nödvändig för att undvika biverkningar som kan hänföras till buspiron eller minskad anxiolytisk aktivitet. Följaktligen rekommenderas vid administrering med en potent hämmare av CYP3A4 en låg dos buspiron som används med försiktighet. Vid användning i kombination med en potent inducerare av CYP3A4 kan dosen av buspiron behöva justeras för att bibehålla den anxiolytiska effekten.

Cimetidin: Samtidig administrering av buspiron med cimetidin visade sig öka Cmax (40 %) och Tmax (2 gånger), men hade minimal effekt på buspirons AUC.

In vitro förskjuter inte buspiron tätt bundna läkemedel som fenytoin, propranolol och warfarin från serumproteiner. Det har dock förekommit en rapport om förlängd protrombintid när buspiron lades till i regimen hos en patient som behandlades med warfarin. Patienten fick också kroniskt fenytoin, fenobarbital, digoxin och levotyroxinnatrium. In vitro kan buspiron tränga undan mindre fast bundna läkemedel som digoxin. Den kliniska betydelsen av denna egenskap är okänd.

Terapeutiska nivåer av aspirin, desipramin, diazepam, flurazepam, ibuprofen, propranolol, tioridazin och tolbutamid hade endast en begränsad effekt på omfattningen av buspirons bindning till plasmaproteiner (se KLINISK FARMACOLOGI).

Buspironhydroklorid kan interferera med urinmetaneprin/katekolaminanalysen. Det har felaktigt avlästs som metanfrin vid rutinmässig analys för feokromocytom, vilket har resulterat i ett falskt positivt laboratorieresultat. Buspironhydroklorid ska därför sättas ut i minst 48 timmar innan man genomgår en urinprovtagning för katekolaminer.

Ingen tecken på cancerframkallande potential observerades hos råttor under en 24-månadersstudie vid cirka 133 gånger den högsta rekommenderade orala dosen för människor, eller hos möss under en 18-månadersstudie vid cirka 167 gånger den högsta rekommenderade orala dosen för människor.

Med eller utan metabolisk aktivering inducerade buspiron inte punktmutationer i fem stammar av Salmonella typhimurium (Ames-test) eller cellkulturer av muslymfom L5178YTK+, och inte heller observerades någon DNA-skada med buspiron i Wi-38 mänskliga celler. Kromosomala aberrationer eller abnormiteter förekom inte i benmärgsceller hos möss som fick en eller fem dagliga doser buspiron.

Graviditetskategori B: Ingen fertilitetsnedsättning eller fosterskada observerades i reproduktionsstudier som utfördes på råttor och kaniner vid buspirondoser på cirka 30 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor. Hos människor har dock adekvata och välkontrollerade studier under graviditet inte utförts. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid är förutsägande för responsen hos människa bör detta läkemedel användas under graviditet endast om det är klart nödvändigt.

Effekten av buspironhydroklorid på förlossning och förlossning hos kvinnor är okänd. Inga negativa effekter noterades i reproduktionsstudier på råttor.

Omfattningen av utsöndringen i humanmjölk av buspiron eller dess metaboliter är inte känd. Hos råttor utsöndras dock buspiron och dess metaboliter i mjölk. Administrering av buspiron till ammande kvinnor bör undvikas om det är kliniskt möjligt.

Säkerheten och effekten av buspiron utvärderades i två placebokontrollerade 6-veckorsstudier som omfattade sammanlagt 559 pediatriska patienter (i åldern 6 till 17 år) med GAD. De studerade doserna var 7,5 mg till 30 mg b.i.d. (15-60 mg/dag). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan buspiron och placebo med avseende på symtomen på GAD efter doser som rekommenderas för behandling av GAD hos vuxna. Farmakokinetiska studier har visat att för identiska doser är plasmaexponeringen för buspiron och dess aktiva metabolit, 1-PP, lika stor eller högre hos pediatriska patienter än hos vuxna. Inga oväntade säkerhetsfynd förknippades med buspiron i dessa prövningar. Det finns inga långtidsdata om säkerhet eller effekt i denna population.

I en studie av 6632 patienter som fick buspiron för behandling av ångest var 605 patienter ≥ 65 år och 41 var ≥ 75 år; säkerhets- och effektprofilerna för dessa 605 äldre patienter (medelålder = 70,8 år) var likartade med profilerna hos den yngre populationen (medelålder = 43,3 år). Granskning av spontant rapporterade kliniska biverkningar har inte identifierat några skillnader mellan äldre och yngre patienter, men en större känslighet hos vissa äldre patienter kan inte uteslutas.

Det fanns inga effekter av ålder på buspirons farmakokinetik (se KLINISK FARMACOLOGI: Särskilda populationer).

Buspiron metaboliseras av levern och utsöndras av njurarna. En farmakokinetisk studie på patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion visade ökade plasmanivåer och en förlängd halveringstid för buspiron. Därför kan administrering av buspiron till patienter med allvarligt nedsatt lever- eller njurfunktion inte rekommenderas (se KLINISK FARMACOLOGI)

.