Balansering av fördelar och risker med antibiotikaanvändning

(.)

Riktlinjer för antibiotikaanvändning är en av de folkhälsorelaterade frågor som står högst på spel inom modern medicin. Antibiotika är fortfarande vår viktigaste behandling av potentiellt dödliga bakteriesjukdomar och förhindrar miljontals dödsfall varje år, och det finns nya bevis för fördelarna med förebyggande antibiotikaadministration. Exempelvis kan förebyggande användning av azitromycin hos friska barn i regioner med hög barnadödlighet öka överlevnaden långt mer än vad majoriteten av andra riktade insatser kan göra. Omvänt finns det övertygande bevis för att antibiotikaanvändning leder till en ökad förekomst av antibiotikaresistens i samhället, till en ökande andel multiresistenta infektioner som inte längre går att behandla och slutligen till en avtrubbning av vår antimikrobiella arsenal . Lämplig antibiotikaanvändning är således en avvägning mellan bästa medicinska praxis för att förbättra patientresultaten och de bredare konsekvenserna för folkhälsan av antibiotikaanvändning på samhällsnivå. Att balansera denna avvägning är särskilt utmanande i de fall där en betydande ökning av antibiotikaanvändningen i samhället ger något marginella hälsofördelar, vilket är fallet med omedelbar behandling av otitis media jämfört med en ”reaktiv” förskrivningsstrategi som utlöses först när symtomen förvärras . För att föreslå en evidensbaserad lösning på denna fråga måste man förstå och kvantifiera de mekanismer som ligger till grund för överföringen av bakteriell smittspridning och det urvalstryck som styr införandet och upprätthållandet av icke-mottagliga stammar. För att belysa dessa mekanismer undersökte Lewnard et al, i detta nummer av The Journal of Infectious Diseases, effekten på individnivå av antibiotikaförskrivning på smittspridning av penicillin-icke-mottagliga pneumokocker . I en sekundär analys av en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad studie studerade författarna effekterna av omedelbar kontra reaktiv administrering av amoxicillin-klavulanatbehandling till barn som besökt primärvården för akut otitis media, under en uppföljningsperiod på två månader. Eftersom otitis media är den främsta orsaken till antibiotikaförskrivning hos barn i höginkomstmiljöer och bidrar väsentligt till den totala antibiotikaanvändningen är det viktigt att förstå både den kliniska effekten och det selektiva trycket av antibiotikaförskrivning för otitis media för att optimera antibiotikaförskrivningsstrategier.

Denna omanalys visar tydliga bevis för att en strategi med omedelbar förskrivning efter diagnos ger en fitnessfördel för icke-mottagliga stammar: amoxicillin-klavulanatbaserad behandling minskar väsentligt vagnsprevalensen av penicillinkänsliga pneumokocker men inte deras icke-mottagliga motsvarigheter. Den största effekten, en 88-procentig minskning av bärarskap av mottagliga stammar jämfört med placeboarmen, sågs vid det första uppföljningsbesöket, som skedde en vecka efter inskrivningen och i slutet av behandlingskursen. Två månader efter inskrivningen hade prevalensen av penicillinkänsliga pneumokocker i behandlingsarmen återigen ökat, men till en mycket lägre nivå än före behandlingen (52 % jämfört med 30 %) och till en något lägre nivå än i kontrollarmen (41 % jämfört med 30 %). Dessutom ger studien belägg för att denna fördel i fråga om konditionen ges av två mekanismer. För det första rensar behandlingen företrädesvis bort bosatta mottagliga stammar från nasofarynx (7 % vs 61 % bärprevalens omedelbart efter behandlingen), med lägre bärprevalens av penicillinkänsliga stammar sju veckor efter avslutad behandling (35 % vs 64 %) . För det andra kan behandlingen aktivt blockera återkolonisering av mottagliga stammar (2 % vs 9 % prevalens vid behandlingens slut hos deltagare som inte var koloniserade vid inskrivningen) – eventuellt till och med under dagarna, eller veckorna, efter det att kursen avslutats (2 % vs 12 % bärprevalens en vecka efter avslutad behandling). Dessa två mekanismer resulterar i en tom nisch i behandlingsarmen, som rensas från mottagliga stammar.

Man skulle kunna förvänta sig att den tomtande nischen hos de behandlade patienterna delvis skulle fyllas av penicillin-icke-mottagliga pneumokocker, men det fanns inga belägg för detta. Även om detta resultat är något lugnande är det viktigt att notera att studien endast var utrustad för att upptäcka ungefär en fördubbling av prevalensen av bärarskap av penicillinkänsliga pneumokocker. Som jämförelse kan nämnas att en prospektiv observationsstudie i Malawi upptäckte en ökning på cirka 20 % av prevalensen av kotrimoxazol-oskyldiga pneumokocker under veckorna efter behandlingen. Massadministrering av azitromycin i en randomiserad klusterstudie ledde dock till en nästan femfaldig ökning av bärarskap av azitromycinresistenta pneumokocker jämfört med kontrollkluster , vilket tyder på ett troligt icke-linjärt förhållande mellan effekter av antimikrobiell resistens på individnivå och befolkningsnivå.

Den nya analysen av Lewnard et al. belyser på ett elegant sätt den komplexa dynamik mellan bärarskap och behandling som ligger till grund för det bedrägligt enkla linjära förhållandet mellan antibiotikaanvändning och resistens hos kommensala bakterier och läkemedelskombinationer som har rapporterats i hela Europa . Den explicita dynamiken i en ökad användning av antimikrobiella medel och den efterföljande ökningen av resistens är dåligt förstådd, men styrs sannolikt av en mycket icke-linjär kombination av faktorer, med konkurrens mellan mottagliga och icke-mottagliga stammar som den balanserande mekanismen i centrum . Denna kunskapslucka innebär att det än så länge är omöjligt att på ett adekvat sätt kvantifiera avvägningen mellan fördelarna med en specifik rekommendation om antibiotikaanvändning och dess konsekvenser för ökad resistens och därmed sammanhängande hälsoförluster. Framför allt kan bedömningen av resistensnivåerna i befolkningen försvåras både av en fördröjd effekt av förändringar i förskrivningsfrekvensen och av den osäkerhet som är förknippad med att härleda effekter på befolkningsnivå från observationer på individnivå. Även om vi ännu inte fullt ut har fått en intuitiv och mekanistisk förståelse för sambandet mellan antibiotikaanvändning och resistens står det klart att resultat som de från studien av Lewnard et al. kommer att vara avgörande för att empiriskt kunna parametrisera det selektiva trycket på överföringen av pneumokocker. Uppmuntrande nog har överföringsmodeller för resistenta patogener rutinmässigt förlitat sig på att kalibrera sitt resultat genom att använda de 2 fitnessfördelar som rapporterats av Lewnard et al , och därför kommer denna studie att bidra till att bättre utrusta framtida strävanden som syftar till att kvantifiera konkurrensens inverkan på observerade resistensnivåer.

Utomatiskt nog måste vi arbeta mot en mekanistisk förståelse av resistensöverföring om vårt mål är att informera folkhälsobeslutsfattandet för riktlinjer för antibiotikaanvändning. Med liknande arbete på andra bakterier och behandlingskombinationer kommer vi att bygga upp en omfattande förståelse av resistensförvärv och överföring mellan patogener. Slutligen förväntar vi oss att stärkta bevis för sambanden mellan antibiotikaanvändning och resistens från länder utanför Europa, särskilt länder med högre antibiotikaanvändning, kommer att vägleda och bekräfta vår mekanistiska förståelse av utvecklingen av antibiotikaresistenta stammar.

Notiser

Finansiellt stöd. Detta arbete stöddes av ett Sir Henry Dale Fellowship som finansierades gemensamt av Wellcome Trust och Royal Society (bidrag 208812/Z/17/Z till S. F.) och av National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (till K. A.).

Potentiella intressekonflikter. Båda författarna: Inga rapporterade intressekonflikter: båda författarna: Ingen rapporterade intressekonflikter. Båda författarna har lämnat in ICMJE-formuläret för avslöjande av potentiella intressekonflikter. Konflikter som redaktörerna anser vara relevanta för innehållet i manuskriptet har redovisats.