Atropin plus difenoxylat

LOPERAMID

Konsumenter kan köpa en mängd olika medel för att dämpa diarréer, bland annat attapulgit, polykarbofil, bismut subsalicylat, kaolin och pektin, loperamid och difenoxylat plus atropin. Difenoxylat plus atropin har ett välgrundat rykte om sig att orsaka allvarliga förgiftningar hos barnpatienter, men är ännu inte tillgängligt utan recept i många länder, inklusive USA (se kapitel 9).

Loperamid, ett receptfritt antidiarrémedel, finns tillgängligt över hela världen och säljs under olika handelsnamn, t.ex. Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl®, osv. Det finns som kapslar på 2 mg, kapslar på 2 mg och som en vätska med körsbärssmak (1 mg/5 ml). Loperamid är för närvarande indicerat i USA för kontroll av symtom i samband med akut ospecifik diarré, men det har också använts för symtomkontroll vid kronisk diarré sekundärt till inflammatorisk tarmsjukdom och magkirurgi.

Loperamid har ett antal fördelar jämfört med konventionella antidiarrémedel. Kontrollerade kliniska prövningar på vuxna har visat att loperamid har en snabbare effektstart, en längre verkningstid och ger överlägsen avföringskontroll jämfört med difenoxylat, attupulgit, bismut subsalicylat, clioquinol och kaolin . Även om loperamid är 2-3 gånger så potent som difenoxylat i milligram per milligram har det inga uppenbara opioideffekter på det centrala nervsystemet hos vuxna patienter och har därför en lägre potential för psykologiskt missbruk än difenoxylat. Loperamid ger sällan biverkningar och de som förekommer är vanligtvis mindre allvarliga (utslag, gastrointestinala besvär som kan ha orsakats av det redan existerande tillståndet). Slutligen föredrar många patienter loperamid eftersom det kan tas i doser en eller två gånger om dagen och är bekvämt förpackat.

Loperamid är en kongener av meperidin. Det verkar genom att förstärka kontraktionen av den cirkulära muskeln i jejunum genom opioidreceptorer och hämmar därmed den peristaltiska aktiviteten. Det kan också ha antisekretorisk aktivitet och kan interagera direkt med kolinerga och icke-kolinerga nerver som kantar den gastrointestinala väggen.

Den rekommenderade dosen för vuxna är 4 mg följt av 2 mg efter varje oformad avföring, inte mer än 16 mg per dag. Godkända doseringsregimer i den pediatriska populationen har varierat från land till land. I USA rekommenderas inte loperamid till barn under två år, medan det i Storbritannien inte är godkänt för användning till barn under 4 år. I utvecklingsländer är den nedre åldersgränsen sänkt till ett år. Vanligtvis doseras pediatriska patienter i intervallet 0,08-0,24 mg/kg/dag fördelat på två till tre doser.

I terapeutiska doser är det troligt att endast en liten del av loperamid absorberas systemiskt. Radiolabelstudier på råttor visar att det mesta av läkemedlet blir bundet till tarmlumen (85 %), förmodligen till opioidreceptorer . Hos människor inträffar de högsta plasmanivåerna fyra timmar efter intag och utgör endast 0,3 % av den administrerade dosen. Den lilla mängd läkemedel som absorberas är nästan helt bunden till plasmaprotein (97 %). Dessutom sker en betydande förstapassmetabolism av fritt läkemedel till en glukuronidkonjugat . Den största delen av det eliminerade läkemedlet återfinns i avföring (40 %) och urin (10 %). Eliminationshalveringstiden varierar mellan 7-15 timmar . Vid en överdosering av loperamid är det troligt att absorptionsfasen skulle förlängas på grund av minskad peristaltisk aktivitet.

Och även om loperamid har använts med framgång i den pediatriska populationen , finns det allt fler belägg för ökad känslighet för loperamidtoxicitet hos barn under tre år. Förgiftningar av loperamid har noterats efter både akut och kronisk användning av läkemedlet.

Det har funnits minst nio rapporter i den medicinska litteraturen om pediatrisk förgiftning av loperamid som involverat en total population på trettio barn . Samtliga fall har gällt barn under fyra år. Två tredjedelar av förgiftningarna berodde på terapeutisk missbruk av receptfri loperamid av föräldrar, särskilt i utvecklingsländer. Resten av förgiftningarna berodde på receptbelagd loperamid.

Pediatriska förgiftningar av loperamid har orsakats av både akut och kronisk dosering. En engångsdos på 0,045 mg/kg loperamid gav paralytisk ileus hos ett ettårigt barn som varade i sju dagar . En 15 månader gammal kvinna fick en engångsdos loperamid på 0,125 mg/kg för behandling av diarré till följd av stress efter brännskador på 35 % av kroppen. Hon kollapsade, blev bradypnéisk, blek och okontaktbar inom 50 minuter efter det att dosen administrerats . Patienten återupplivades och fick naloxon och återhämtade sig under de följande 24 timmarna. Hypoalbuminemi, lätt nedsatt leverfunktion och tidigare skador på tarmväggen kan ha ökat loperamids biotillgänglighet hos denna patient. Hos en annan 4 månader gammal patient utan dessa tidigare medicinska tillstånd gav en engångsdos på 2 mg/kg koma, bradypné, miosis, muskelstelhet och askafärg flera timmar efter administrering av dosen. Denna patient behandlades också med flera doser naloxon och återhämtade sig under de följande 24 timmarna.

Signifikant toxicitet har också förknippats med kronisk dosering av loperamid hos barn under fyra år. Oftast utvecklade patienterna depression i centrala nervsystemet, bradypné, miosis när de fick doser på 0,2 mg/kg/dag eller mer . Vanligtvis administrerades läkemedlet var fjärde till åttonde timme för behandling av småbarnsdiarré hos patienter utan tidigare historia av leverpåverkan. Patienterna blev successivt mer fördunklade vid den andra och tredje dosen och skulle gradvis återhämta sig med stödjande vård under de kommande 3-4 dagarna. Den minsta kroniska dosen som gav märkbar toxicitet var 0,1-0,12 m/kg/dag. I denna serie utvecklade ett 23 månader gammalt och två 34 månader gamla barn irritabilitet, sömnighet, personlighetsförändringar och ”oacceptabelt beteende” under dag 3-5 av behandlingen . Symtomen avtog inom 48 timmar efter det att loperamid avbrutits. Den största tolererade dosen gällde ett barn med korttarmsyndrom som gradvis ökades från 6 mg/dag loperamid vid 6 veckors ålder till 18 mg/dag vid 4 månaders ålder. Patienten administrerades 18 mg/dag (4 mg/kg/dag) i en vecka då han utvecklade dålig perifer perfusion, mios, hypotermi och drabbades av en generaliserad konvulsion. Han återhämtade sig helt och hållet med stödjande vård .

Döden av sex pakistanska barn har tillskrivits allmänhetens terapeutiska missbruk av loperamid . Detta är den största serien som hittills rapporterats och omfattar 19 barn i åldrarna 1,5 månader till 6,5 månader plus en tvååring. Alla patienterna hade bukspridning och paralytisk ileus och hade doserats med 0,4-2 mg/dag. Undernäring kan ha ökat känsligheten för loperamidtoxicitet i denna population genom att öka biotillgängligheten av läkemedlet.

Det finns endast en rapport om överdosering av loperamid hos vuxna och det är osannolikt att loperamid spelade en betydande roll i denna patients kliniska förlopp. Fallet gällde en 28-årig kvinna som intog 20 mg loperamid, 3800 mg flekainidacetat, 50 mg diazepam och 100 g etanol. Hon utvecklade polymorf ventrikulär takykardi ungefär två timmar efter intag. Hon hade förlängda elektrokardiografiska tidsintervall som minskade med normalisering av flekainidkoncentrationerna i serum .

Utifrån dessa rapporter verkar det som om loperamid kan ge betydande toxicitet (andningsdepression) i enstaka doser så låga som 0.1 mg/kg och vid kronisk dosering av 0,1 mg/kg/dag eller mer hos barn under fyra år.

Loperamidförgiftning bör misstänkas hos alla patienter som uppvisar miosis, depression i centrala nervsystemet inklusive bradypné och/eller paralytisk ileus. Serum- och urinanalyser för loperamid är inte lätt tillgängliga så diagnosen är vanligtvis beroende av kliniskt intryck, anamnes och reversering av symtom med naloxon.

Behandlingen av loperamidförgiftning består initialt i att stabilisera patientens vitala tecken. Detta kan åstadkommas genom att ge andningshjälp eller genom att reversera andningsdepressionen med hjälp av naloxon (barn: 0,01-0,1 mg/kg iv; vuxna: 0,4-1 mg iv). Eftersom loperamid har en längre verkningstid än naloxon kan intermittent dosering krävas. Kontinuerliga infusioner av naloxon har inte använts vid överdoser av loperamid men skulle vara värt att överväga. Längre verkande opioidantagonister som t.ex. nalmefen kan också vara till nytta när det finns mer erfarenhet av dem och de blir tillgängliga.

När patienten är stabiliserad bör enstaka doser aktivt kol administreras för att förhindra ytterligare absorption av loperamid. Vid stora intag nyligen kan även spolning med ett orogastriskt rör med stor borrning vara indicerat. Små nyligen inträffade intag (0,05 mg/kg) kan hanteras i hemmet med ipecaksirap och noggrann uppföljning. Försök att förbättra elimineringen av loperamid med hjälp av invasiva tekniker som dialys, hemoperfusion och forcerad diures är inte till någon hjälp, eftersom det mesta av läkemedlet som absorberas är starkt proteinbundet. Förbättring av loperamid via icke-invasiva strategier (multipla doser av träkol) rekommenderas inte heller eftersom det inte finns några bevis för att loperamid återvinns enterohepatiskt eller enteroenteriskt hos människor och eftersom det är mycket troligt att multipla doser av träkol i denna situation kan orsaka impaktion.