Artificiell livmoder – forskningsbakgrund för att förbättra överlevnad och resultat för nyfödda med extremt låg födelsevikt

Introduktion

Omkring 15 miljoner barn per år föds för tidigt, dvs. före 37 graviditetsveckor; en miljon dör av komplikationer och har en betydande bidragande orsak till sjuklighet i barndomen, båda relaterade till detta tillstånd; tyvärr kommer dessa uppgifter att öka. För tidigt födda barn är den vanligaste dödsorsaken bland spädbarn i världen och definieras av Världshälsoorganisationen (WHO) som en förlossning före 37 graviditetsveckor och är den näst vanligaste dödsorsaken i världen för barn under fem år, efter lunginflammation .

Det finns tre underkategorier av för tidigt födda barn, baserade på gestationsålder: extremt för tidigt födda (mindre än 28 veckor) (figur 1), mycket för tidigt födda (28-32 veckor) och måttligt till sent födda (32-37 veckor); detta är den mest använda definitionen av för tidig födsel . Utvecklingen av vården på neonatala intensivvårdsavdelningar, som syftar till att förbättra hanteringen av högriskgraviditeter, foster- och perinatalmedicin, har avsevärt förbättrat resultatet för för tidigt födda och extremt för tidigt födda nyfödda, inklusive nya tillvägagångssätt för att hantera den gamla nemesis som bronkopulmonell dysplasi , som fortfarande drabbar upp till 50 % av de spädbarn som föds före 28 veckors graviditet; för tidig födelse har dessutom stora konsekvenser för förloppet av kardiovaskulära, metabola, neurologiska och lungrelaterade sjukdomar under hela livet . Studierna av en artificiell medicinsk teknik kommer att inriktas på att efterlikna förhållandena i moderns livmoder, som kan inkubera för tidigt födda mänskliga foster, och förebygga den allvarliga sjuklighet som förekommer hos extremt för tidigt födda barn genom att återskapa en artificiell livmoder. Under de senaste åren har betydande framsteg gjorts när det gäller att tillverka en konstgjord livmoder som skulle ha kunnat underlätta överlevnad och tillväxt för för tidigt födda djurfoster från och med 23-24 graviditetsveckor. Även enligt etiska överväganden är denna graviditetsålder det nuvarande målet för ”fetal viability” , den punkt där ett foster har en chans att överleva utanför livmodern, även om sjukligheten och dödligheten för för tidigt födda barn som är födda före cirka 28 graviditetsveckor fortfarande är hög. Elizabeth Chloe Romanis, jurist vid universitetet i Manchester, som har undersökt bioetiken kring konstgjorda livmödrar, varnade för att tekniken skulle ge upphov till frågor, bl.a. om vilka spädbarn den bör testas på, samt om de långsiktiga konsekvenserna av att vara befruktad i en konstgjord livmoder (lagen skulle se annorlunda på foster och spädbarn), och tillade att det också finns frågor om hur en sådan befruktning skulle kunna uppfattas av samhället, särskilt om den blir ett alternativ till en ”naturlig” graviditet. Det är uppenbart att de rättsliga och etiska frågor som tekniken ger upphov till måste diskuteras nu, innan den konstgjorda livmodern blir verklighet. Den konstgjorda livmodern, som ett medicinskt hjälpmedel, som bör vara redo för försök på människor inom de närmaste fem åren, enligt de nuvarande forskarnas mål i Nederländerna, är ett innovativt projekt eftersom det i stället för att vara ett akut livsuppehållande hjälpmedel behandlar det för tidigt födda barnet som ett ofött foster . Denna otroliga plan, som är science fiction för någon, syftar till att skapa en miljö som liknar livmoderns fysiologi, genom att omge det extremt för tidigt födda barnet med konstgjord fostervätska så att de omogna organen kan utvecklas som om de vore kvar i moderns kropp. Om tekniken lyckas kan den avsevärt förbättra hälsoresultaten för spädbarn och kanske i slutändan användas för att stödja hälsan hos gravida som har stora komplikationer till följd av tidigare medicinska tillstånd eller i samband med själva graviditeten. Denna teknik skulle sedan också kunna integreras genom ytterligare ultraljudsutvärderingar, med framtida skräddarsydda protokoll baserade på de nya vaskulära resistenserna, som redan är kända och har tillämpats i årtionden , som skulle kunna hjälpa kliniker att kontrollera spädbarn i den konstgjorda livmodern, både när det gäller tillväxt och hemodynamik, i de olika distrikt som vanligen övervakas, under fostrets vistelse i moderns livmoder, som kräver intensiv övervakning.

Figur 1 Extremt låg födelsevikt (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Niguarda Hospital Milano, Italien.

Studie av fostret i livmodern av Leonardo da Vinci

Från ”Anatomiska anteckningsböcker” , som skapades tack vare obduktionsstudier i Milano mellan 1509 och 1512, började Leonardo da Vinci undersöka (sedan 1507, i samarbete med Marcantonio della Torre ) ”fostret i livmodern” och gav därmed ett grundläggande innovativt bidrag, som inte har förändrats under mer än två århundraden: i synnerhet, i 18 ark (figur 2), den korrekta positionen av fostret i livmodern, livmoderartären och kärlsystemet i livmoderhalsen-vagina, ritades med otrolig precision, för första gången i medicinens historia och fostrets fysiologi ( fostret nedsänkt i fostervattnet som inte andas för att han skulle drunkna ), berörs i anteckningarna . För första gången hade livmodern endast ett hålrum, i motsats till dess sju kammare som Guido da Vigevano illustrerade och i motsats till Hippokrates teori som förutspådde dess två hålrum; i stället var moderkakan från en ko . Leonardo antog dessutom att navelsträngen förde ut fostrets urin ur livmodern och förde in moderens blod i fostret.

Figur 2 Blad n.18 Leonardo da Vinci. Anatomiska anteckningsböcker.

Ektogenes

Vetenskapsmän tror att ektogenes ( skapa liv utanför kroppen ) inte är långt borta och många av dem hävdar att det är en oundviklig teknik. År 1924 tänkte John Burdon Sanderson Haldane, en brittisk vetenskapsman känd för sina arbeten inom fysiologi, biologi och genetik, på ektogenes (från grekiskans ecto, ”yttre”, och genesis, ”generation”), dvs. tillväxten av en organism utanför kroppen genom en konstgjord livmoder. Evolutionsforskaren föreställde sig att den konstgjorda livmodern skulle kunna bli populär år 2074 (endast en liten minoritet – mindre än 30 % av de nyfödda – skulle födas av en kvinna). Idén om ektogenes började redan 1880 av den franske förlossningsläkaren Etienne Stephane Tarnier, som byggde en trälåda med ett utrymme för en varmvattenlåda för att minska dödligheten hos för tidigt födda barn. År 1960 öppnades den första amenikanska intensivvårdsavdelningen för nyfödda, utformad av Louis Gluck. Man började experimentera med kuvöser (som ger värme och fuktighet, men inga av de näringsämnen som behövs för att nyfödda ska kunna växa) och försökte också skapa en konstgjord moderkaka, ett komplext specialiserat organ som ska ge livsuppehållande åtgärder tills ett foster utvecklas till ett stadium där det kan utföra dessa funktioner på egen hand. En konstgjord livmoder måste replikera alla moderkakans funktioner, vätskor, bakterier och annan utrustning som är nödvändig för att skapa liv. För att ett mänskligt foster ska kunna växa krävs en konstgjord livmoder som ett ersättningsorgan som ger näring och syre och även ett gränssnitt som moderkakan. I stället måste ett för tidigt fött barn i kuvösen naturligtvis få slangar insatta i kroppen för att leverera näring via nålliknande katetrar som sätts in direkt i venerna.

Förtida förlossning

Förtida födelse definieras vanligen som varje födelse före 37 veckors avslutad graviditetsvecka; uppskattningsvis 15 miljoner spädbarn föds för tidigt, globalt . Uppskattningsvis 15 miljoner spädbarn föds för tidigt varje år; det är mer än 1 av 10 spädbarn. Ungefär 1 miljon barn dör varje år på grund av komplikationer till följd av för tidig födsel, vilket är den vanligaste dödsorsaken bland spädbarn i världen. Världsdagen för prematuritet den 17 november, som inleddes 2011, är en global insats för att öka medvetenheten om för tidig födsel. Den största utmaningen för experter inom perinatalmedicin är barn som föds före den 37:e graviditetsveckan, eftersom det finns en ökad risk för allvarliga komplikationer på både kort och lång sikt, på grund av en kombination av organens omognad och iatrogena skador. Kortsiktiga neonatala komplikationer observerades hos neonatal av elektiv för tidig födsel (för både maternella och fetala indikationer), utan hjärnskador eller till och med dödlighet, med svår maternell hypertoni eller svår proteinuri och intrauterin tillväxthämning för skyddsmekanismen i fostren . Det finns kända riskfaktorer för för tidig förlossning : En tidigare för tidig födsel, flerfaldig graviditet, ett intervall på mindre än sex månader mellan graviditeterna, in vitro-befruktning, problem med placenta, livmoder eller livmoderhals, rökning och droger, infektioner i de nedre könsorganen eller i fostervattnet, kroniska sjukdomar som högt blodtryck eller diabetes; gestationell hypertoni, graviditetsdiabetes, för tidig tidig membranruptur, över- eller undervikt före graviditeten, stressiga livshändelser, abort, skada eller trauma (från Mayo Clinic), foster som är små i förhållande till gestationsåldern och foster med intrauterin tillväxthämning. I en amerikansk studie utvärderades 34 636 för tidigt födda barn med en gestationsålder på 22-28 graviditetsveckor, en födelsevikt på 401-1500 gram och födda vid 26 nätverkscentra mellan 1993 och 2012. Denna studie av extremt för tidigt födda barn som föddes vid NRN-centra är den första omfattande genomgång som vi känner till för att utvärdera hur vårdpraxis, allvarlig sjuklighet och dödlighet har utvecklats under en 20-årsperiod. Resultaten visade att framsteg gjordes och att resultaten för de mest omogna spädbarnen förbättras, en blygsam minskning av allvarlig morbiditet observerades, men bronkopulmonell dysplasi ökade; för tidigt födda spädbarn lider av dödlighet och morbiditet, vilket leder till att forskningen måste skapa nya sätt att närma sig dessa patienter.

Artificiell livmoder

Det första patentet , för en illustration av en artificiell livmoder, utfärdades 1955 till Greenberg som hade börjat studera och skriva om dess potentiella användning i framtiden. Greenbergs konstruktion (figur 3) innehöll en tank för fostret fylld med fostervatten, en maskin som ansluter till navelsträngen, blodpumpar, en konstgjord njure och en varmvattenberedare. Cooper William fick också ett amerikanskt patent 1993 för ett annat livsuppehållande system för ett för tidigt fött barn som förblir kopplat till moderkakan genom navelsträngen: systemet innehåller en övre och en undre kammare som är åtskilda av en kupolliknande skiljevägg. Den nedre kammaren innehåller fysiologisk vätska i vilken barnet är upphängt, och den övre kammaren innehåller en syrehaltig atmosfär och en tillförsel av näringsämnen för kontakt med moderkakan som vilar på toppen av den kupolliknande skiljeväggen. Redan tidigare, 1987, var Kuwabara Y, vid Juntendouniversitetet i Tokyo, och hans personal, den första forskaren som lyckades hålla barnet i en konstgjord livmoder så länge. Getfostret omges av konstgjord fostervätska och är anslutet till en extrakorporeal membranoxygenator . Blodet dräneras från navelartärerna och återförs till navelvenen. De utvecklade en teknik som kallas Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI), som framgångsrikt stödde ett 17 veckor gammalt getfoster i tre veckor. EUFI beskrivs som en rektangulär genomskinlig plastlåda, fylld med konstgjord fostervätska vid kroppstemperatur, ansluten till anordningar för livsviktiga funktioner; blodet rengjordes med en dialysmaskin som är ansluten till navelsträngen; nästa steg föreslogs för fosterövervakning efter att det tagits ut ur EUFI. År 2017 utvecklade amerikanska forskare från Center for Fetal Research i Philadelphia , en artificiell anordning, även kallad extrauterint livsuppehållande system, som nära reproducerar miljön i livmodern; Direktör Flake och hans grupp höll extremt för tidigt födda lammfoster (figur 4), med en biologisk ålder som motsvarar ett mänskligt foster med 24 veckors dräktighet, vid liv i fyra veckor, genom att skapa en flytande miljö från en polyetenpåse, Biobag, som innehöll en syrepumplös krets, där blodflödet uteslutande drivs av fosterhjärtat med mycket lågt motstånd, vilket nära efterliknar den normala cirkulationen mellan foster och moderkaka, där lammen upprätthåller en stabil cirkulation av blod och gas. Studien var begränsad till fyra veckor och syftade till att upprätthålla stabila förhållanden mellan 23 och 28 veckors dräktighet (barriärperioden för för tidigt födda barn) och visade på en större överlevnad hos för tidigt födda lamm, tack vare ett överbryggande system mellan moderns livmoder och livet utanför livmodern. Djuren kunde utveckla hjärna och lungor under fyra veckor; under denna tid kunde de röra sig, öppna ögonen och svälja. Det fanns dock tekniska svårigheter i samband med anslutningen via navelsträngen och skapandet av en lämplig fostervätska. Forskarnas mål kommer därför att vara att förbättra systemet och anpassa det till ett mänskligt nyfött barn, som till och med, enligt direktör Flake, är ”vänligt mot föräldrarna”.

Figur 3 Från Greenberg E M . Konstgjord livmoder. United States Patent (illustration 1).

Figur 4 Från en artikel i Nature Communications från 2017 som beskriver ett livsuppehållande system utanför livmodern, eller ”biobag”, som används för att odla lammfoster.

Under 2018 utvärderade Church J. T. , Mychaliska G. B. et al, vid University of Michigan, också om hjärnans och lungornas utveckling fortsätter och om skador förhindras under extrakorporealt livsuppehållande system, också med en artificiell moderkaka, hos för tidigt födda lamm , genom jugulardränage och återinfusion från navelvenen i sju dagar. De fann att utvecklingen av lungor och hjärnor tycks fortsätta normalt och att de skador som observerades vid mekanisk ventilation kunde undvikas tack vare den konstgjorda moderkakan. Vid Dutch Design Week 2018 (figur 5) presenterades ett spekulativt designförslag för en artificiell livmoder, ”en andra livmoder” för för tidigt födda barn, i nära samarbete med forskare vid Maxima Medical Centre och Eindhoven University of Technology, som 2019 fick i uppdrag att utveckla en artificiell livmoder inom det närmaste decenniet. Anordningen, som kallas Perinatal Life Support System (PLS), för klinisk översättning, började planeras i oktober 2019 och skulle ge för tidigt födda barn artificiell andning och en naturlig miljö för det nyfödda barnet vid övergången till det nya livet, genom ett liknande biologiskt tillstånd som en mänsklig graviditet; barnen kommer att få syre genom navelsträngen. Den nya tekniken kommer att kunna öka chanserna att överleva, som för närvarande är mycket små (61 % dör i 24 veckor och 43 % i 25 veckor), för extremt för tidigt födda barn i 24-28 veckors dräktighet. De barn som överlever lider dessutom ofta av hjärnskador, andnings- och näthinneproblem och riskerar att bli blinda. Teamet planerar att bygga en prototyp som kan användas på kliniker inom fem år och som kan bli den första i världen. Projektets samordnare, F. van de Vosse och G. Odei (tillsammans med andra grupper), anser att det kommer att krävas att olika tekniker används för att uppnå detta. Deras mål kommer att vara att hjälpa extremt för tidigt födda barn att ta sig igenom den kritiska perioden 24-28 veckor.

Figur 5 Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Medicinsk forskning: Dr Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Slutsatser

Inom området för övervakning av foster, perinatal och postnatal övervakning av människor kommer studien av en konstgjord livmoder att förbättra resultatet och chansen till överlevnad för foster med extremt låg födelsevikt som är födda före 28 veckors graviditet; om den lyckas kan den innebära ett genombrott. För närvarande har forskare världen över i årtionden haft kliniska och instrumentella kontrollsystem för att kontrollera normala graviditeter och riskgraviditeter för att kontrollera fostrets välbefinnande. Särskilt ultraljudsundersökningar av foster och mödrar hjälper också till att styra tidpunkten för förlossningen, som blivit alltmer sofistikerad och med ett högt diagnostiskt värde, och som troligen skulle kunna integreras i övervakningen av för tidigt födda spädbarn som inkuberas i ett PLS-system (troligen). Denna anordning skulle kunna rädda miljontals barn som dör på grund av för tidiga födslar. Med PLS-lösningen kommer syre- och näringstillförseln, kopplad till en artificiell moderkaka, att stödja fostrets kardiorespiratoriska fysiologi och undvika de negativa effekterna av luftbaserad ventilation. Konstgjord livmoder och konstgjord moderkaka kommer att likna biologiska förhållanden.