Addyi

Biverkningar

Följande biverkningar diskuteras mer ingående i andra delar av märkningen:

• Hypertoni och synkope
• CNS-depression

Erfarenheter från kliniska prövningar

Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kan inte återspegla de frekvenser som observerats i praktiken.

Den godkända dosen 100 mg ADDYI vid sänggåendet administrerades till 2 997 premenopausala kvinnor med förvärvad, generaliserad HSDD i kliniska prövningar, varav 1672 fick behandling i minst 6 månader, 850 fick behandling i minst 12 månader och 88 fick behandling i minst 18 månader .

Data från fem 24-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier hos premenopausala kvinnor med HSDD

Data som presenteras nedan kommer från fem 24-veckors randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier hos premenopausala kvinnor med förvärvad, generaliserad HSDD. I dessa fem studier registrerades inte frekvensen och mängden av alkoholanvändning. Tre av dessa studier (studierna 1 till 3) gav också effektdata . En av dessa studier (studie 5) utvärderade inte dosen 100 mg vid sänggående.

I fyra studier administrerades 100 mg ADDYI vid sänggående till 1543 premenopausala kvinnor med HSDD, varav 1060 fullföljde 24 veckors behandling. Den kliniska prövningspopulationen var generellt sett frisk utan signifikanta komorbida medicinska tillstånd eller samtidig medicinering. Åldersintervallet var 18-56 år med en medelålder på 36 år och 88 % var kaukasiska och 9 % svarta.

Seriösa biverkningar rapporterades hos 0,9 % respektive 0,5 % av ADDYI-behandlade patienter och placebobehandlade patienter.

Biverkningar som ledde till avbrott

Avbrottsfrekvensen på grund av biverkningar var 13 % bland patienter som behandlades med 100 mg ADDYI vid sänggåendet och 6 % bland patienter som behandlades med placebo. Tabell 1 visar de vanligaste biverkningarna som ledde till avbrott i fyra studier av premenopausala kvinnor med HSDD.

Tabell 1. Biverkningar* som ledde till avbrott i randomiserade, dubbelblinda studier, Placebokontrollerade prövningar hos premenopausala kvinnor med HSDD

De vanligaste biverkningarna

Tabell 2 sammanfattar de vanligaste biverkningarna som rapporterats i fyra studier av premenopausala kvinnormed HSDD. Tabellen visar biverkningar som rapporterats hos minst 2 % av de patienter som behandlats med ADDYI och med högre incidens än med placebo . Majoriteten av dessa biverkningar började under de första 14 dagarna av behandlingen.

Tabell 2. Vanliga biverkningar* i randomiserade, dubbelblinda studier, Placebo-kontrollerade studier hos premenopausala kvinnor med HSDD

Mindre vanliga biverkningar

I fyra studier på premenopausala kvinnor med HSDD som behandlades med 100 mg ADDYI vid sänggåendet rapporterades mindre vanligabiverkningar (rapporterades hos ≥1% men <2% av ADDYI-behandlade patienter och med högre incidens än med

• Angslan (ADDYI 1.8 %; placebo 1,0 %),
• Konstipation (ADDYI 1,6 %; placebo 0,4 %),
• Bäcksmärta (ADDYI 1,5 %; placebo 0,9 %),
• Metrorrhagia (ADDYI 1,4 %; placebo 1,4 %),
• Utslag (ADDYI 1,3 %; placebo 0.8%),
• Sedation (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%) och
• Vertigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

Appendicit

I de fem prövningarna av premenopausala kvinnor med HSDD rapporterades blindtarmsinflammation hos 6/3973 (0.2 %)flibanserinbehandlade patienter, medan det inte fanns några rapporter om blindtarmsinflammation hos de 1905 placebobehandlade patienterna.

Accidentell skada

I fem prövningar av premenopausala kvinnor med HSDD rapporterades oavsiktlig skada hos 42/1543 (2,7 %)ADDYI-behandlade patienter och 47/1905 (2,5 %) placebobehandlade patienter. Bland dessa 89 patienter som upplevde skador rapporterade 9/42 (21 %) ADDYI-behandlade patienter och 3/47 (6 %) placebobehandlade patienterbiverkningar som överensstämde med CNS-depression (t.ex, somnolens, trötthet eller sedering) inom de föregående 24 timmarna.

Biverkningar hos patienter som rapporterade användning av hormonella preventivmedel

I fyra prövningar av premenopausala kvinnor med HSDD rapporterade 1 466 patienter (43 %) samtidig användning av hormonella preventivmedel (HC) vid inskrivning till studien. Dessa studier var inte prospektivt utformade för att bedöma en interaktion mellan ADDYI och HC. ADDYI-behandlade patienter som rapporterade HC-användning hade en högre förekomst av yrsel, somnolens och trötthet jämfört med ADDYI-behandlade patienter som inte rapporterade HC-användning (yrsel 9,9 % hos HC-användare som inte använde HC, 13,4 % hos HC-användare; somnolens 10,6 % hos HC-användare som inte använde HC, 12,3 % hos HC-användare; trötthet 7,5 % hos HC-användare som inte använde HC, 11,4 % hos HC-användare). Det fanns inga meningsfulla skillnader i förekomsten av dessa biverkningar hos placebobehandlade patienter som rapporterade eller inte rapporterade HC-användning .

Data från andra prövningar

Ett dödsfall inträffade hos en 54-årig postmenopausal kvinna som behandlades med 100 mg ADDYI som togs vid sänggåendet(ADDYI är inte godkänt för behandling av postmenopausala kvinnor med HSDD) . Denna patient hade en historia av hypertoni och hyperkolesterolemi och en baslinjekonsumtion av alkohol på 1-3 drinkar dagligen. Hon dog av akut alkoholförgiftning 14 dagar efter att hon börjat med ADDYI. Alkoholkoncentrationen i blodet vid obduktionen var 0,289 g/dL. I obduktionsrapporten noterades också kranskärlssjukdom. Sambandet mellan patientens död och användningen av ADDYI är okänt.

Hypotension, synkope och CNS-depression i studier av friska försökspersoner

Hypotension, synkope och CNS-depression med alkohol

Alkohol och ADDYI-administrering samtidigt

Den första studien av interaktion med alkohol utfördes på 25 friska försökspersoner (23 män och 2 premenopausala kvinnor). Studien uteslöt personer som drack mindre än fem alkoholhaltiga drycker per vecka och personer med en historia av ortostatisk hypotension eller synkope. En engångsdos av 100 mg ADDYI administrerades samtidigt med 0,4 g/kg eller 0,8 g/kg alkohol på morgonen; alkoholen konsumerades under 10 minuter. hypotension eller synkope som krävde ett terapeutiskt ingripande (ammoniaksalt och/eller placering i ryggläge eller trendenbergläge) inträffade hos 4 (17 %) av de 23 försökspersonerna som fick 100 mg ADDYI och 0,8 g/kg alkohol tillsammans.4 g/kg alkohol (motsvarande två 12 ounce burkar öl med 5 % alkoholhalt, två 5 ounce glas vin med 12 % alkoholhalt eller två 1,5 ounce shots av 80-proof sprit hos en person på 70 kg). Hos dessa fyra försökspersoner, som alla var män, varierade storleken på minskningen av det systoliska blodtrycket från 28 till 54 mmHg och storleken på minskningen av det diastoliska blodtrycket från 24 till 46 mmHg. Dessutom upplevde 6 (25 %) av de 24 försökspersoner som fick 100 mg ADDYI och 0,8 g/kg alkohol (motsvarande fyra burkar öl med en alkoholhalt på 5 %, fyra glas vin med en alkoholhalt på 12 % eller fyra shots av 80-procentig spritdryck med en alkoholhalt på 1,5 ounce hos en person som väger 70 kg) ortostatisk hypotoni när de stod upp från sittande ställning. Storleken på den systoliska blodtryckssänkningen hos dessa sex personer varierade från 22 till 48 mmHg, och den diastoliska blodtryckssänkningen varierade från 0 till 27 mmHg. En av dessa försökspersoner krävde terapeutisk intervention (ammoniaksalter och placering på rygg med höjd fot på sängen). Det fanns inga händelser som krävde terapeutiska ingrepp när ADDYI oralcohol administrerades ensamt.

I denna studie rapporterades somnolens hos 67 %, 74 % och 92 % av de försökspersoner som fick ADDYI ensamt, ADDYI i kombination med 0,4 g/kg alkohol respektive ADDYI i kombination med 0,8 g/kg alkohol. .

I den andra studien om interaktion med alkohol fick 96 friska premenopausala kvinnor en engångsdos av 100 mgADDYI samtidigt med 0,2 g/kg, 0,4 g/kg eller 0,6 g/kg alkohol (motsvarande en, två eller tre alkoholdrycker hos en person på 70 kg, respektive) på morgonen. Studien uteslöt försökspersoner med anamnes på synkope, ortostatisk hypotension, hypotensiva händelser och yrsel samt försökspersoner med ett systoliskt blodtryck i vila som var lägre än 110 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck som var lägre än 60 mmHg.

I denna studie drabbades inga försökspersoner av synkope eller hypotension som krävde terapeutisk intervention. Personer som redan var hypotensiva (blodtryck under 90/60 mmHg) eller symtomatiska (t.ex. yrsel) när de befann sig i halvliggande position fick dock inte stå upp för ortostatiska mätningar, och de med blodtryck under 90/40 mmHg när de befann sig i halvliggande position fick upprepa sina blodtryck tills det ansågs säkert för dem att byta position. Fler försökspersoner hade uteblivna eller försenade ortostatiska mätningar (i allmänhet på grund av hypotoni eller yrsel) när de fick ADDYI och alkohol, jämfört med dem som fick enbart alkohol eller enbart ADDYI. Detta mönster av uteblivna eller försenade ortostatiska mätningar är oroande för en risk för hypotoni och synkope om dessa försökspersoner hade tillåtits stå upp.

I denna studie rapporterades somnolens hos 81-89 % av de försökspersoner som fick ADDYI tillsammans med alkohol, jämfört med 25-41 % av de försökspersoner som fick enbart alkohol och 84 % av de försökspersoner som fick enbart ADDYI. Yrsel rapporterades hos 27-40 % av de försökspersoner som fick ADDYI tillsammans med alkohol, jämfört med 6-20 % av de försökspersoner som fick enbart alkohol och 31 % av de försökspersoner som fick enbart ADDYI. .

Alkoholanvändning vid olika tidsintervall före ADDYI-administrering

I en tredje studie av alkoholinteraktion konsumerade 64 friska premenopausala kvinnor 0,4 g/kg alkohol (motsvarande 2 alkoholhaltiga drycker hos en person på 70 kg) två, fyra eller sex timmar före administrering av ADDYI 100 mg eller placebo på eftermiddagen. Studien uteslöt försökspersoner med anamnes eller förekomst av ortostatisk hypotension, anamnes av hypotension, synkope eller yrsel. Innan de fick alkohol hade försökspersonerna i ADDYI-armen tagitADDYI i tre dagar för att uppnå steady state. Synkope inträffade hos en försöksperson som fick alkohol ensam.

Förekomsten av ortostatisk hypotoni och hypotoni (blodtryck under 90/60 mmHg) vid alla tidpunkter var likartad bland försökspersoner som fick alkohol före ADDYI, försökspersoner som fick alkohol ensam och försökspersoner som fick ADDYI ensam. Tre försökspersoner kunde inte stå upp på grund av yrsel eller hypotoni; två efter alkohol och ADDYI med 2 och 6 timmars mellanrum och en försöksperson som fick enbart ADDYI.

I denna studie rapporterades somnolens hos 35-53 % av de försökspersoner som fick ADDYI och alkohol, jämfört med 5-8 % av de försökspersoner som fick enbart alkohol och 50 % av de försökspersoner som fick enbart ADDYI. Yrsel rapporterades hos 5-13 % av de försökspersoner som fick ADDYI och alkohol, jämfört med 0-3 % av de försökspersoner som fick enbart alkohol och 12 % av de försökspersoner som fick enbart ADDYI.

Alkoholanvändning på kvällen före ADDYI-administrering vid sänggåendet

I en annan alkoholinteraktionsstudie konsumerade 24 premenopausala kvinnor 0,4 g/kg alkohol (motsvarande 2alkoholhaltiga drycker hos en person på 70 kg) under kvällsmåltiden två och en halv till fyra timmar före intag avADDYI 100 mg vid sänggåendet. Det förekom inga fall av synkope. Vid uppstigning följande morgon var förekomsten av hypotoni 23 % bland personer som fick ADDYI efter alkohol, 23 % bland personer som fick enbart alkohol och 36 % med enbart ADDYI. Inga fall av somnolens eller yrsel rapporterades i denna studie. Slutsatserna är begränsade eftersom blodtryck och ortostatiska mätningar inte gjordes efter ADDYI-administrering förrän följande morgon.

Hypotension och synkope med flukonazol

I en farmakokinetisk läkemedelsinteraktionsstudie av 100 mg ADDYI och 200 mg flukonazol (en måttligCYP3A4-hämmare, måttlig CYP2C9-hämmare och stark CYP2C19-hämmare) hos friska personer,hypotoni eller synkope som krävde placering i ryggläge med benen upphöjda inträffade hos 3/15 (20 %) försökspersoner som behandlades med samtidig behandling med ADDYI och flukonazol jämfört med inga sådana biverkningar hos försökspersoner som behandlades enbart med ADDYI eller enbart med flukonazol. En av dessa 3 försökspersoner blev okontaktbar med ett blodtryck på 64/41 mm Hg och behövde transporteras till sjukhusets akutmottagning där hon krävde intravenös saltlösning. På grund av dessa biverkningar avbröts studien. I denna studie ökade den samtidiga användningen av ADDYI och flukonazol flibanserinexponeringen 7 gånger.

Synkope med ketokonazol

I en farmakokinetisk läkemedelsinteraktionsstudie av 50 mg flibanserin och 400 mg ketokonazol, en starkCYP3A4-hämmare, inträffade synkope hos 1/24 (4 %) friska försökspersoner som behandlades med samtidig behandling med flibanserin ochketokonazol, 1/24 (4 %) som fick flibanserin ensamt och inga försökspersoner som fick ketokonazol ensamt. I denna studie ökade samtidig användning av flibanserin och ketokonazol flibanserinexponeringen 4,5-faldigt.

Synkope hos dåliga CYP2C19-metaboliserare

I en farmakogenomisk studie av 100 mg ADDYI hos försökspersoner som var dåliga eller omfattande CYP2C19-metaboliserare inträffade synkope hos 1/9 (11 %) försökspersoner som var CYP2C19-farliga metaboliserare (denna försöksperson hade en 3.2 gånger högre flibanserinexponering jämfört med CYP2C19-extensiva metaboliserare) jämfört med inga sådana biverkningar hos försökspersoner som var CYP2C19-extensiva metaboliserare.

Läs hela FDA:s ordinationsinformation för Addyi (Flibanserin Tablets, for Oral Use)