Adalimumab

av Ghazala D. O’Keefe, MD den 08 mars 2021.

Adalimumab (Humira; tillverkas i USA av AbbVie Inc.) är en rekombinant human IgG1 monoklonal antikropp som blockerar interaktionen mellan tumörnekrosfaktor α (TNF-α) och både dess lösliga och membranbundna receptorer. TNF-α är en proinflammatorisk cytokin och är en viktig intermediär i kroppens normala inflammatoriska svar. Det kan dock leda till överdriven inflammation och vävnadsskador vid höga koncentrationer.

Uveit avser förekomsten av intraokulär inflammation som involverar ögats kärlhölje (uvea), det vill säga iris och ciliarkroppen framtill och choroid baktill.Tidigare användes kortikosteroider och metotrexat för att behandla uveit, men nyare biologiska medel som adalimumab har förändrat behandlingen av icke-infektiös uveit. Arbetsgruppen Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) har föreslagit att uveit ska klassificeras med hjälp av en anatomisk klassificering baserad på platsen för inflammation. De skapade också ett klassificeringssystem baserat på antalet främre kammarceller och flare. SUN klassificerade också uveit baserat på debut (plötslig eller smygande), varaktighet (begränsad eller ihållande) och förlopp (akut, återkommande eller kronisk).

Roll för tumörnekrosfaktor α (TNF-α)

TNF-α är en proinflammatorisk cytokin. Den kan utsöndras av både immunceller (oftast makrofager och lymfocyter) och icke-immuna celler. Det är en nyckelmolekyl som ansvarar för kroppens normala inflammatoriska svar. Båda formerna, det vill säga den membranbundna och den lösliga TNF-α, är biologiskt aktiva och kan interagera med en av två receptorer: TNFR1 (p55, CD120a) och TNFR2 (p75, CD120b) och orsakar sina olika effekter. Den mest framträdande effekten av bindning till TNF-receptorerna omfattar initiering av en pro-inflammatorisk kaskad genom snabb induktion av cytokiner och kan därefter leda till vävnadsskada och förstörelse.

Adalimumabs verkningsmekanism

Adalimumab är en rekombinant human IgG1 monoklonal antikropp specifik för human TNF-α. Den har humana variabla regioner för tunga och lätta kedjor och humana IgG1κ konstanta regioner. Det framställs i däggdjursceller med hjälp av rekombinant DNA-teknik. Den har en molekylvikt på 148 kDa och består av 1 330 aminosyror.Den verkar huvudsakligen genom två verkningsmekanismer. För det första binder den specifikt till TNF-α och blockerar dess interaktion med TNF-receptorerna p55 och p75 på cellytan, och för det andra orsakar den lysis av celler med TNF på ytan i närvaro av komplement.

Indikationer och användningsområden

Adalimumab godkändes för första gången av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA 2002 för användning hos patienter med reumatoid artrit (RA). Andra FDA-godkända indikationer för adalimumab inkluderar behandling av RA, juvenil idiopatisk artrit (JIA), psoriasisartrit, ankyloserande spondylit, Crohns sjukdom hos vuxna och barn, ulcerös kolit, plackpsoriasis och hidradenitis suppurativa. Det godkändes för behandling av vuxna med intermediär, posterior och panuveit i juni 2016.

Pediatrisk uveit

Den vanligaste orsaken till pediatrisk uveit är JIA. Den påverkar oftast främre kammaren, är bilateral och är kronisk i majoriteten av fallen. År 2012 publicerade Simonini et al en systematisk översikt och metaanalys om anti-TNF-terapi vid kronisk uveit hos barn, inklusive fem artiklar som fann en sammanlagd svarsfrekvens på 87 % för förbättring av intraokulär inflammation. En öppen, prospektiv studie för refraktär icke-infektiös uveit hos barn jämförde förmågan hos adalimumab och infliximab att bibehålla remission. Denna studie visade att adalimumab hade högre sannolikhet att upprätthålla remission jämfört med lågdos infliximab. I en studie från National Italian Registry bedömde man säkerheten och effekten av adalimumab och infliximab hos patienter med refraktär uveit sekundärt till JIA och fann att remissionsfrekvensen var bättre hos de patienter som behandlades med adalimumab.American Academy of Ophthalmology (AAO) rekommenderar användning av metotrexat som förstahandsbehandling följt av adalimumab som andrahandsbehandling vid JIA-associerad uveit.

Behçets

Behçets kan påverka vilken del som helst av uvealvävnaden. Den orsakar en relapsing-remitting typ av uveit. De flesta patienter uppvisar bilateral sjukdom, och panuveit är den vanligaste manifestationen. AAO förespråkar starkt behandling med anti-TNF-terapi med infliximab eller adalimumab som första eller andra linjens kortikosteroidsparande medel för patienter med oftalmiska manifestationer av Behçets. I en litteraturöversikt från 2010 av Arida et al fann Arida et al att adalimumab var effektivt hos alla patienter med okulärt engagemang från Behçets. I en stor retrospektiv multicenterstudie som publicerades 2015 av Vallet et al dokumenterade de att adalimumab var mycket effektivt vid behandling av svår eller refraktär Behçets.

Sarkoidos

Sarkoidos är en multisystemisk inflammatorisk sjukdom som påverkar ögonen i 10-80 % av fallen. Uveit är den vanligaste okulära manifestationen. I en studie av Erckens et al. behandlades 26 patienter med sarkoidos och refraktär bakre uveit med adalimumab 40 mg SC varje vecka. Författarna fann att det var mycket effektivt.

Spondyloarthropatier

De seronegativa spondyloarthropatierna är en varierad grupp av inflammatoriska sjukdomar som påverkar det axiella skelettet. Den vanligaste associeringen ses med psoriasisartrit, inflammatorisk tarmsjukdom, reaktiv artrit och ankyloserande spondylit. I en multinationell, öppen klinisk studie av Rudwaleit et al. utvärderades adalimumab för behandling av uveit hos 1 250 patienter med aktiv ankyloserande spondylit och man fann att behandlingen minskade den totala flarefrekvensen med 51 %. AAO har starkt rekommenderat att infliximab eller adalimumab kan användas som kortikosteroidsparande medel vid kronisk uveit till följd av seronegativa spondyloarthropatier.

Administrering och dosering

Det vanligaste administreringssättet är subkutant (SC). När adalimumab administreras subkutant börjar absorptionen från vävnaden till cirkulationen, varvid läkemedlet sedan distribueras till andra vävnadskompartment och binder både lösligt och cellbundet TNF-α. Intravitreal administrering har också utvärderats i en pilotstudie. Hamam et al, utvärderade användningen av intravitrealt adalimumab för icke-infektiös uveit i en dos av 1,5 mg som gavs vid vecka 0 och 2 och därefter var fjärde vecka i totalt 26 veckor, med lovande resultat. Doseringen av adalimumab beror på indikation och ålder. Hos vuxna är standarddosen av adalimumab 40 mg subkutant (SC) varannan vecka för RA, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit. För behandling av JIA hos barn i åldern 2-17 år varierar standarddosen för adalimumab från 10 mg SC varannan vecka (10 till <15 kg) till 20 mg varannan vecka (15 till <30 kg) och 40 mg varannan vecka (≥30 kg). För uveit hos barn under 6 år och ungdomar föreslog Simonini et al. en dos på 24 mg/m2 varannan vecka med en maximal dos på 40 mg. Vasquez-Cobain et al, har använt en veckodosering av adalimumab för uveit hos barn.

Doseringsformer och styrkor

Pen

• Injektion: 40 mg/0,8 ml HUMIRA tillhandahålls genom en penna för engångsbruk (HUMIRA Pen), som innehåller en 1 ml förfylld glasspruta med en fast 27 gauge, ½ tum nål och ett grått nålhölje.
• Injektion: HUMIRA: 40 mg/0,4 ml HUMIRA tillhandahålls genom en penna för engångsbruk (HUMIRA Pen), som innehåller en 1 ml förfylld glasspruta med en fast 29 gauge tunn vägg, ½ tums nål och ett svart nålhölje.

Förfylld spruta

• Injektion: HUMIRA: 40 mg/0,8 ml HUMIRA tillhandahålls i en förfylld glasspruta för engångsbruk, 1 ml, med en fast 27 gauge, ½ tums nål och ett grått nålhölje.
• Injektion: HUMIRA 40 mg/0,4 ml tillhandahålls av en engångs, 1 ml förfylld glasspruta med en fast 29 gauge tunn vägg, ½ tum nål och ett svart nålhölje.
• Injektion: HUMIRA 20 mg/0,4 ml tillhandahålls av en engångs, 1 ml förfylld glasspruta med en fast 27 gauge, ½ tum nål och ett grått nålhölje.
• Injektion: HUMIRA 20 mg/0,4 ml tillhandahålls av en engångs, 1 ml förfylld glasspruta med en fast 27 gauge, ½ tum nål och ett grått nålhölje: 10 mg/0,2 ml HUMIRA tillhandahålls i en förfylld glasspruta för engångsbruk på 1 ml med en fast 27 gauge, ½ tums nål och ett grått nålhölje.

Single-Use Institutional Use Vial

• Injektion: Injektion: 10 mg/0,2 ml HUMIRA tillhandahålls i en förfylld glasspruta för engångsbruk med en fast 27 gauge, ½ tums nål och ett grått nålhölje: 40 mg/0,8 ml HUMIRA tillhandahålls i en glasflaska för engångsbruk endast för institutionellt bruk.

Seriösa infektioner

• Risken för allvarliga infektioner är drastiskt ökad hos patienter som behandlas med Adalimumab. De allvarliga infektionerna inkluderar tuberkulos, bakteriell sepsis, invasiva svampinfektioner och infektioner på grund av andra opportunistiska patogener.
• Det har också förknippats med reaktivering av hepatit B.

Maligniteter

• Adalimumab ökar risken för maligniteter som lymfom och leukemi.
• Fall av hepatospleniskt T-cellslymfom (HSTCL), en sällsynt typ av T-cellslymfom, har rapporterats efter marknadsföringen hos patienter som behandlats med TNF-blockerare.

Överkänslighetsreaktioner

• Anafylaxi och angioneurotiskt ödem har rapporterats.

1. Dunn JP. Uveitis. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardisering av nomenklatur för uveit för rapportering av kliniska data. Resultat av den första internationella workshopen. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumörnekrosfaktorantagonisternas verkningsmekanismer: en omfattande genomgång. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Utveckling av anti-TNF-terapi för reumatoid artrit. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. Klinisk farmakokinetik för TNF-antagonister: hur skiljer de sig åt? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Användning av tumörnekrosfaktorhämmare vid uveit. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Chronic uveitis in children with and without juvenile idiopathic arthritis: differences in patient characteristics and clinical course. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8,0 8,1 8,2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevention av flare återfall i barndomsrefraktär kronisk uveit: en öppen jämförande studie av adalimumab jämfört med infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Säkerhet och effekt av infliximab och adalimumab för refraktär uveit vid juvenil idiopatisk artrit: 1 års uppföljningsdata från det italienska registret. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Expertpanelens rekommendationer för användning av biologiska medel mot tumörnekrosfaktor hos patienter med okulära inflammatoriska sjukdomar. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF-medel vid Behcets sjukdom: analys av publicerade uppgifter om 369 patienter. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behcet’s disease: multicenter study of 124 patients. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alfa-terapi vid refraktär uveit associerad med sarkoidos: multicenterstudie av 17 patienter. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocular sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab framgångsrikt hos sarkoidospatienter med refraktär kronisk icke-infektiös uveit. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prevalens och egenskaper hos uveit i spondyloarthropatier: en systematisk litteraturöversikt. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab minskar effektivt frekvensen av främre uveit flares hos patienter med aktiv ankyloserande spondylit: resultat av en prospektiv öppen studie. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Klinisk farmakokinetik för tumörnekrosfaktorantagonister. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreal adalimumab vid aktiv icke-infektiös uveit: en pilotstudie. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumabbehandling av uveit hos barn. J Pediatr. 2006;149:572-5.