5-HT3-receptorantagonister för behandling av illamående/kräkningar

Introduktion

År 1957 upptäckte J. H. Gaddum och Zuleika P. Picarelli vid universitetet i Edinburgh två serotoninreceptorersubtyper, M- och D-receptorer. M- och D-receptorernas funktion kunde blockeras av morfin respektive dibenzylin. Även om Gaddum och Picarelli kanske inte visste det vid den tidpunkten var detta början på upptäckten av 5-HT3-receptorantagonister eller serotoninantagonister.5-HT3-receptorn visade sig senare motsvara M-receptorn. På 1970-talet bevisade John Fozard att metoklopramid och kokain var svaga antagonister till 5-HT3-receptorn. Fozard och Maurice Gittos syntetiserade slutligen den första verkligt potenta och selektiva 5-HT3-receptorantagonisten (5-HT3RA), ondansetron. I början av 1990-talet utvecklades de första selektiva 5HT3-receptorantagonisterna, ondansetron och granisetron. Tropisetron och dolasetron utvecklades 1994 respektive 1997, följt av den nyare andra generationens 5-HT3-receptorantagonist palonosetron 2003. Figur 1 visar en tidslinje för de FDA-godkända 5-HTRAs (figur 1).

Figur 1 Tidslinje för 5-HT3-receptorantagonister (5-HT3RAs)

Utvecklingen av de selektiva 5HT3-receptorantagonisterna förbättrade dramatiskt behandlingen av illamående och kräkningar. De selektiva 5HT3-receptorantagonisterna är hörnstenen i den antiemetiska behandlingen för patienter som får kemoterapimedel med måttlig till hög antiemetisk potential.

Serotonin, 5-HT, finns i hela tarmen och det centrala nervsystemet. I tarmen finns 5-HT i de enterokromaffina cellerna i slemhinnan som är de sensoriska omvandlare som frigör 5-HT för att aktivera intrinsiska (via 5-HT4- och 5HT1P-receptorer) och extrinsiska (via 5HT3-receptorer) primära afferenta nerver.

Omkring 80 % av kroppens totala serotonin finns i mag- och tarmkanalen, medan resten fördelas mellan blodplättarna, som ivrigt tar upp fritt serotonin, och det centrala nervsystemet. Nittiofem procent av GI 5-HT finns i granulerna hos de enteroendokrina cellerna (EC) som är sekretoriska och huvudsakligen belägna vid basen av kryptorna (1).

Faktorer som kan leda till 5-HT-exocytos är bland annat:mekaniska stimuli som luminalt tryck eller slemhinneslag, bakterietoxiner (t.ex, koleratoxin) och cytotoxiska läkemedel som ospecifikt skadar cellerna (t.ex. cisplatinum) (2).

Det finns också klassisk receptormedierad stimulering via β-adrenerga, purinerga A2A/B- och muskarinreceptorer, tillsammans med inhiberande α2-adrenerga, histamin typ 3-receptorer och purinerga A1-receptorer. Dessa verkar troligen genom modulering av intracellulärt Ca++, vars ökning är förknippad med frisättning av 5-HT (1).

Serotonin kan stimulera 5-HT3-receptorer, vilket leder till att magsekretet hämmas, och stimulera jonerna i det migrerande motoriska komplexet (MMC) (3) (med ökning av tarmsekretet och därmed påskyndande av tunntarmstransitering) (4).De stimulerar också antrala kontraktioner och vagala afferenter, vilket leder till illamående (3).

5-HT3-antagonister hämmar splanchniska afferenta nerverespons på smärtsam distension och hämmar vagala responser på kemoterapiinducerad 5-HT-frisättning. De hämmar också utflödet av sekretomotoriska nerver, som verkar via VIP, och NO (1).

Det är känt att vissa kemoterapimedel frigör stora mängder serotonin från enterokromaffincellerna i tarmen. Serotonin verkar på 5-HT3-receptorer i tarmen och hjärnstammen. De vagala afferenta nerverna, solitarytract nucleus (STN) och area postrema (chemoreceptorrigger zone) är kritiska platser där 5-HT3-receptorer hittas. När patienterna får kemoterapimedel frisätts serotonin av enterokromaffincellerna i tunntarmen och stimulerar vagala afferenta nerver (via 5-HT3-receptorerna), vilket utlöser kräkningsreflexen. 5-HT3-receptorantagonisterna dämpar illamående och kräkningar genom att hindra serotonin från att binda till 5-HT3-receptorerna. Den högsta koncentrationen av 5-HT3-receptorer finns i solitära traktens kärna (STN) och i den kemoreceptorutlösande zonen (CTZ) i det centrala nervsystemet. Man tror att 5-HT3-receptorantagonisterna dämpar illamående och kräkningar vid STN och CTZ.5-HT3-receptorantagonisterna hindrar serotonin från att aktivera och sensibilisera de vagala afferenta nerverna som orsakar illamående och kräkningar.

5-HT3-receptorer

Alla 5-HT-receptorer är G-receptorproteinkoppladereceptorer med undantag för 5-HT3-receptorn som tillhör Cys-loop-superfamiljen av ligandstyrda jonkanaler (5).Den aktiverande inåtriktade strömmen är katjonselektiv som till största delen är med natrium- och kaliumjoner (5). 5-HT3receptorn består av fem underenheter (kodade av genernaHTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D och/eller HTR3E)som är arrangerade runt en central jonledande por. En funktionell kanal kan bestå av antingen fem identiska 5-HT3A-underenheter (homopentamerisk) eller en blandning av 5-HT3A och någon av de andra fyra receptorunderenheterna (5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) (heteropentamerisk) (6).

Granisetron, ondansetron och palonosetron har mycket olika receptorspecificitet. Palonosetron är en mycket selektiv, kompetitiv antagonist med hög affinitet för5-HT3A-receptorn, medan granisetron är mycket specifik för alla subtyper av 5-HT3-receptorer men har liten eller ingen affinitet för 5-HT1-, 5-HT2- och 5-HT4-receptorer. Ondansetron binder också till 5-HT1B-, 5-HT1C-, α1-adrenerga och muopioidreceptorer (tabell 1). Den kliniska relevansen av dessa fynd är inte klar (7).

Tabell 1 5-HT3-receptorantagonister
Fullständig tabell

5-HT3-receptoramtagonister

De kemiska strukturerna hos den första generationens 5-HT3-receptoramtagonister har kategoriserats i tre huvudklasser (7): (Palonosetron är en mycket selektiv andra generationens 5-HT3-receptorantagonist som har två stereogena centra och kan finnas som fyra steroisomerer (8). Palonosetron har längre halveringstid (40 timmar) och större receptorbindningsaffinitet (>30 gånger) jämfört med första generationens 5-HT3RAs.

Den andra generationens palonosetron har en mycket längre halveringstid än första generationens 5-HT3-antagonister och en mer än 30 gånger större 5-HT3-receptorbindningsaffinitet. Även om alla 5-HT3-antagonister har mycket av samma verkningsmekanismer har de olika kemiska strukturer, bindningsaffiniteter, dosrespons och effektduration. De metaboliseras på olika sätt eftersom olika komponenter i cytokrom P450-systemet dominerar metabolismen av antagonisterna.

Det finns en korrelation mellan antalet aktiva CYP 2D6-alleler och antalet kräkningar som en patient kan få, det vill säga, ju fler aktiva alleler en patient har, desto större är sannolikheten att han eller hon inte kommer att reagera på ett antiemetikum och vice versa.

5-HT3-receptorantagonister används ofta tillsammans med glukokortikoidsteroider, t.ex. dexametason, vid hemoterapiinducerat illamående och kräkningar. Vissa studier förespråkar intravenöst administrerade 5-HT3-antagonister, medan andra förespråkar oral administrering. Samtidig användning av aprepitant, en NK1-receptorantagonist, ökar signifikant effekten av 5-HT3-antagonisten vid akut eller fördröjd kemoterapiinducerad illamående och kräkningar.

I en studie som var en metaanalys av randomiserade kontrollstudier som jämförde 5-HT3-receptorantagonister och icke-5-HT3-antagonister hos bröstkirurgiska patienter efter en operation visade sig 5-HT3-antagonisterna vara överlägsna jämfört med placebo eller aktiva kontroller när det gällde att förebygga illamående och kräkningar efter operation (9). 5-HT3-antagonister var också bättre än placebo när det gällde att förebygga enbart illamående och var effektiva när det gällde att minska kräkningar efter operation och användningen av rescueantiemetika. 5-HT3-antagonister orsakade inte en signifikant högre incidens av biverkningar jämfört med placebo.

I flera studier som jämförde ganisetron ensamt jämfört med en kombination med dexametason eller droperidol fann man att kombinationen visade större effekt än ganisetron ensamt vid postoperativt illamående och kräkningar (10-12). I avsaknad av stora randomiserade studier har dock inget enskilt medel framstått som standardbehandling för att förebygga postoperativt illamående och kräkningar hos kvinnor som genomgår bröstkirurgi (9).

5-HT3RA-medel

Den intravenösa administreringen av 5-HT3-receptorantagonister följs av en snabb fördelning i kroppen. Dolasetron elimineras snabbt (t1/2β <10 min)och metaboliseras till den aktiva formen, hydrodolasetron.Ett ubiquitärt enzym, karbonylreduktas, förmedlar reduktionen av dolasetron till hydrodolasetron (13).Hydrodolasetron är till 70 % bundet till plasmaprotein och har en t1/2β på cirka 7 h. Det metaboliseras huvudsakligen av cytokrom P450 (CYP) CYP2D6 i levern. Femtiotre procent av en administrerad intravenös dos avdolasetron utsöndras oförändrad i urinen (13,14).

Den rekommenderade vuxendosen för oralt Granisetron(Kytril) är 2 mg en gång dagligen eller 1 mg två gånger dagligen videmetogen kemoterapi och strålning. Vid 2 mg en gång dagligen ges 21 mg tabletter eller 10 ml granisetron oralsolution (2 teskedar, motsvarande 2 mg) 1 timme före kemoterapi. Vid 1 mg två gånger dagligen ges den första 1-mg tabletten eller 1 tesked (5 mL) granisetronorallösning 1 timme före kemoterapi och den andra tabletten eller den andra teskeden (5 mL) orallösning 12 timmar efter den första (15). Liksom medondansetron har QT-förlängning rapporterats med granisetron (15). Medel som ondansetron ochdolasetron som blockerar natriumkanaler kan ge QRS-förlängning och blockering av kaliumkanaler kan leda till QT-förlängning. Ondansetron och dolasetron kan förlänga QT-intervallen med upp till cirka 5 % (16). Yavas och medarbetare genomförde en prospektiv studie i syfte att fastställa de akuta effekterna av palonosetron på elektrokardiografiska (EKG) parametrar hos cancerpatienter (17). Även om medianvärdet för QTmin var högre efter palonosetronadministrering än före palonosetronadministrering var skillnaden inte statistiskt signifikant (P=0,6) (17).

Om kliniker är oroliga för att inleda ett5-HT3RA hos en patient med redan existerande hjärtproblem, ett QT-intervall nära den övre gränsen för det normala och risk för arytmogen potential, kan palonosetron vara det 5-HT3RA som är det bästa valet i kombination med försiktig dosering, noggrann och frekvent klinisk uppföljning och frekvent elektrokardiografisk övervakning.

Granisetron metaboliseras av levern genom N-demetylering, oxidation av aromatiska ringar följt av konjugering (18). Eliminationshalveringstiden för granisetron är mellan 5 och 8 h. Till skillnad från de andra 5-HT3-receptorantagonisterna medieras granisetrons huvudsakliga metaboliseringsväg av isoenzymet P450 CYP3A (14). Clearance sker huvudsakligen genom hepatisk metabolism. Hos normalvolontärer elimineras 11 % av den orala dosen oförändrad i urin, 48 % som metaboliter i urin och 38 % som metaboliter i feces på 48 timmar (15).

Ondansetron har en kort t1/2β på cirka 3 till 5 timmar (19).Sjuttio till sjuttiosex procent av ondansetron är proteinbundet. Det metaboliseras i stor utsträckning via CYP3A4 i levern genom hydroxylering av indolringen följt avlukuronid- eller sulfatkonjugering (14,19).

Palonosetron har den längsta elimineringshalveringstiden på 40 h (tabell 1) (20). Det är till 62 % bundet till plasmaproteiner (21). Levern metaboliserar ungefär 50 % av palonosetron. De två primära metaboliterna, N-oxid-palonosetron och 6-(S)-hydroxypalonosetron, är i huvudsak inaktiva (14,21).

5-HT3RA-preparat som inte finns tillgängliga i USA inkluderardetropisetron, ramosetron och för irritabel tarmsjukdom där diarré är det dominerande symtomet—cilansetron och ocksåetron (alosetron drogs tillbaka från U.USA:s marknad år 2000 på grund av biverkningar) och är endast tillgänglig genom ett restriktivt REMS-program (Risk Evaluation and Mitigation Strategies) för patienter som uppfyller vissa krav.

Det är tänkbart att samtidig administrering av 5-HTRAs på flera olika sätt kan vara fördelaktigt under vissa omständigheter. Ryu och medarbetare genomförde en prospektiv, randomiserad, dubbelblind studie för att jämföra effekten och tolerabiliteten av intravenöst, oralt och kombinationen av oralt och intravenöst ramosetron för profylax mot PONV hos patienter som genomgår laparoskopisk kolecystektomi (22).Patienter som planeras för laparoskopisk kolecystektomi tilldelades dubbelt slumpmässigt till en av tre grupper. Patienterna fördelades slumpmässigt för att få antingen 0,3 mg intravenöst ramosetron (grupp A), 0,1 mg oralt ramosetron (grupp B) eller kombinationen av 0,1 mg oralt ramosetron och 0,3 mg intravenöst ramosetron (grupp C). Alla patienter fick standardiserad balanserad anestesi med desfluran och nifentanil. Postoperativt illamående, uppstötningar, kräkningar, smärta och biverkningar bedömdes 0 till 2, 2 till 24 och 24 till 48 timmar efter operationen. De fann att kombinationen av 0,1 mg oralt och 0,3 mg intravenöst ramosetron var mer effektiv än antingen 0,3 mg intravenöst ramosetron eller enbart 0,1 mg oralt ramosetron för profylax av illamående och kräkningar efter laparoskopisk kolecystektomi under de första 24 timmarna efter operationen (22).

Non-5-HT3RA-medel kan också ha antagonisteffekter vid 5-HT3-receptorn. Metoklopramid har några svaga antagonisteffekter på 5-HT3-reaktorn. Mirtazapin och olanzapin har betydande 5-HT3RA-egenskaper.Galanolakton, en diterpenoid som finns i ingefära, är en 5-HT3A-receptor och anses vara åtminstone delvis ansvarig för ingefärens antiemetiska mekanismer (23).

Genetisk polymorfism i cytokrom P450monooxygenas-systemet, läkemedelsutflödestransportören adenosinetrifosfatbindande kassett underfamilj B medlem 1 och 5-hydroxitryptamin typ 3-receptorunderenheter med skillnader i 5-HT3RA:er som interagerar med olika 5-HT3-receptorsubtyper bidrar också till den interindividuella variationen i responsen på olika 5-hydroxitryptamin typ 3-receptorantagonister (14).

Kaiser et al. visade att patienter som var ultrarapida metaboliserare upplevde mer kräkningar jämfört med patienter som var extensiva eller dåliga metaboliserare när de fick ondansetron och tropisetron vid behandling av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar (24). Denna skillnad var förutsägbart mer uttalad för tropisetron än ondansetron, eftersom tropisetron i första hand var beroende av isoenzymet CYP2D6 för metabolism (14).

Läkemedelstransportören ABCB1 (adenosintrifosfatbindande kassett subfamilyB-medlem 1) (även känd somP-glykoprotein eller MDR-1) är en transmembranutflödepump i många vävnader, bland annat i blod-hjärnbarriären (25).Patienter som var homozygota för ABCB1 3435T-allelen svarade bättre på antiemetisk behandling jämfört med personer som var heterozygota eller homozygota för ABCB1 3435C-allelen. Denna skillnad uppnådde statistisk signifikans i den granisetronbehandlade gruppen (26).

Sammanfattning

Skräkningar och kräkningar är bland de mest plågsamma symtomen för många patienter. Serotonin kan bidra till illamående och kräkningar genom att binda till 5-HT3-receptorn och i de tillstånd där detta är en dominerande faktor kan 5-HT3-receptorantagonister (5-HT3RA) vara särskilt effektiva som antiemetiska medel.

Acknowledgements

Författaren vill tacka Pya Seidner för hennes enorma hjälp vid utarbetandet av detta manuskript.Disclosure: Författarna har inga upplysningar och har inte publicerat eller lämnat in detta manuskript någon annanstans.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatin ökar frisättningen av 5-hydroxytryptamin (5-HT) från den isolerade vaskulärt perfunderade tunntarmen hos marsvinet: 5-HT3-receptorer är inblandade. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, en selektiv 5-HT3-receptoragonist stimulerar fastande mänsklig magmunmotilitet. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, en selektiv 5-HT3-receptoragonist stimulerar tunntarmsrörelsen och slappnar av i magsäcken hos människor.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. 5-HT3receptorn – förhållandet mellan struktur och funktion.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Selektiva serotonin 5-HT3-receptorantagonister för postoperativt illamående och kräkningar: är de alla likadana? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Farmakologi, farmakogenetik och klinisk effekt av 5-hydroxytryptamin typ 3-receptorantagonister för postoperativt illamående och kräkningar. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation av palonosetronhydroklorid genom mikellär elektrokinetisk kromatografi med natriumkolat som chiral selektor. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3-antagonister för profylax av postoperativt illamående och kräkningar vid bröstkirurgi: en metaanalys. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron ochondansetron för förebyggande av illamående och kräkningar hos patienter som genomgår modifierad radikal mastektomi. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, innehållsförteckning.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativt illamående och kräkningar efter bröstkirurgi: effekt av profylaktisk ondansetron och droperidol i en randomiserad placebokontrollerad studie. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetron mesylate) injection (prescribinginformation). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Farmakologi, farmakogenetik och klinisk effekt av 5-hydroxytryptamin typ 3-receptorantagonister för postoperativt illamående och kräkningar. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. En genomgång av granisetron, 5-hydroxytryptamin3receptorantagonister och andra antiemetika. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Kardiovaskulära effekter av i.v. granisetron vid två administreringshastigheter och avondansetron hos friska vuxna. Am J Health Syst Pharm 1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Akut effekt av palonosetron på elektrokardiografiska parametrar hos cancerpatienter: en prospektiv studie. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (granisetron hydrochloride) injection (prescribinginformation). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetron hydrochloride) injection premixed(prescribing information). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonosetronhydroklorid) injektion (Förskrivningsinformation). Lugano, Schweiz: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenöst, oralt och kombinationen av intravenöst och oralt ramosetron för förebyggande av illamående och kräkningar efter laparoskopisk kolocystektomi: en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamin3 effekt av galanolakton, diterpenoid isolerad från ingefära. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patientanpassad antiemetisk behandling med 5-hydroxytryptamin typ 3-receptorantagonister enligt cytokrom P-450 2D6genotyper. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.