2.1. Glutamat-glutamincykeln

Och även om astrocyternas glutaminsyntetas har förmågan att avlägsna ammoniak är detta inte den huvudsakliga funktionen för detta enzym i hjärnan. Det spelar en nyckelroll i glutamat-glutamincykeln (som också kallas ”glutamin-glutamat/GABA-cykeln” eftersom GABA produceras genom dekarboxylering av glutamat). Glutamat, den mest förekommande excitatoriska neurotransmittorn i den mänskliga hjärnan, måste snabbt avlägsnas från den synaptiska klyftan genom denna cykel när den frigörs från pre-synapsen efter stimulering, för att förhindra postsynaptisk överexcitering, vilket kan leda till celldöd. I ett första steg tas glutamat snabbt upp av astrocyter via excitatoriska aminosyratransportörer (EAAT) 1-3. EAATs är natriumberoende och är därför beroende av en samtransport av glutamat och natrium. Med andra ord är natriumgradienten den drivande kraften i denna transport och måste kontinuerligt regenereras av energiberoende Na+/K+-ATPas. I astrocyter omvandlas 1 mol glutamat till 1 mol glutamin med hjälp av 1 mol ATP och 1 mol ammoniak. Glutamin transporteras sedan tillbaka till neuronerna via aminosyratransportsystemen N och L (astrocyter) och system A (neuroner). Systemen N och A är också natriumberoende och är därför också beroende av att Na+/K+-ATPas fungerar korrekt. I presynaptiska neuroner frigörs ammoniak från glutamin genom fosfataktiverat glutaminas. Glutamat lagras sedan i synaptiska vesiklar och kan frigöras igen till den synaptiska klyftan. Den frigjorda ammoniaken kan återvinnas av astrocyter och kan användas för amidering av glutamat av glutaminsyntetas och på så sätt bilda glutamin.

Denna cykel är den viktigaste mekanismen för styrning av glutamatergisk neurotransmission i den mänskliga hjärnan. Genom denna mekanism kan den branta gradienten mellan hög intracellulär glutamatkoncentration (upp till 12 mmol/L) i neuronerna och låg glutamatkoncentration i den synaptiska klyftan (1-3 µmol/L) upprätthållas. Dessutom är denna cykel viktig för neuronernas energimetabolism. Glutamat (och GABA) syntetiseras de novo i de glutamatergiska neuronerna med hjälp av 2-oxoglutarat, vilket leder till ett konstant flöde av intermediärer i trikarboxylsyracykeln. Detta är en kataplerotisk mekanism (katapleroism = reaktioner som använder intermediärer från TCA-cykeln och därmed begränsar flödet genom TCA-cykeln) som skulle kunna orsaka energiförlust och till och med celldöd om den inte kompenseras. Neuroner är metaboliskt handikappade genom att de har en låg pyruvatkarboxylasaktivitet. Pyruvatkarboxylas bildar oxaloacetat från pyruvat efter glykolytisk nedbrytning av glukos. Detta är den viktigaste anaplerotiska mekanismen (anapleroism = reaktioner som bildar intermediärer i TCA-cykeln). Eftersom neuronerna har en låg pyruvatkarboxylasaktivitet kan de dock inte helt återställa den förlust av 2-oxoglutarat som inducerats av glutamat de novo-syntesen. Därför bör glutamat-glutamincykeln ses som en viktig bioenergetisk och metabolisk koppling mellan astrocyter och neuroner som möjliggör dubbelriktad överföring av kol- och kväveenheter mellan dessa celler.