1

En ny studie ledd av forskare från University of Pennsylvania – som utgör den största undersökningen någonsin av laktasets persistens i geografiskt olika afrikanska populationer – undersökte det genetiska ursprunget till denna egenskap och ger stöd åt idén om att förmågan att smälta mjölk var en kraftfull selektiv kraft i en mängd afrikanska populationer som födde upp boskap och åt djurens färskmjölk.

Forskningen leddes av Alessia Ranciaro, postdoktoral stipendiat vid Penns avdelning för genetik vid Perelman School of Medicine, och Sarah Tishkoff, professor i Penn Integrates Knowledge med utnämningar vid Penn Medicines avdelning för genetik och Penn Arts and Sciences Department of Biology.

Artikeln kommer att publiceras den 13 mars i American Journal of Human Genetics.

Förra forskning har visat att nordeuropéer och personer med nordeuropeisk härstamning, liksom befolkningar från Afrika, Arabiska halvön och Centralasien med en tradition av produktion och konsumtion av färskmjölk, fortsätter att uttrycka enzymet laktas i vuxen ålder. Några av dessa tidigare studier hade spårat det genetiska ursprunget till denna egenskap hos européer till en särskild mutation som reglerar uttrycket av den gen som kodar för laktas. Och 2007 undersöktes afrikanska befolkningar i en studie av Tishkoff, Ranciaro och kollegor och hittade tre ytterligare genetiska varianter som var förknippade med laktasbeständighet och som inte tidigare hade identifierats.

”Men dessa varianter förklarade inte helt och hållet orsaken till att vissa afrikaner kunde smälta mjölk”, säger Ranciaro.

För att försöka förena dessa uppenbara diskrepanser mellan genotyp, den genetiska grunden för en egenskap, och fenotyp, själva egenskapen, genomförde Ranciaro tillsammans med kollegor fältstudier till ofta avlägsna områden i Kenya, Tanzania och Sudan för att samla in blodprover och utföra ett laktos-toleranstest på människor med olika etniska bakgrunder.

”Tanken var att vi ville ta prov på så många populationer och så olika populationer som möjligt”, säger Ranciaro. ”Vi inkluderade pastoralister, agropastoralister, jordbrukare och jägare-samlare, så de fyra stora försörjningsmönstren täcktes alla.”

Penn-forskarna arbetade med afrikanska samarbetspartners och lokala distriktskontor och stamhövdingar för att sprida budskapet och rekrytera frivilliga till studien.

”Det här var ett mycket utmanande test att göra på fältet i avlägsna regioner”, säger Ranciaro. ”Vi var noga med att se till att folk förstod varför vi gjorde den här studien och att de skulle behöva engagera sig i den timme eller mer som behövs för att göra testet.”

Testet avslöjar om någon har förmågan att smälta laktos till glukos och galaktos. Det kräver att deltagarna fastar över natten, får sitt blodsocker mätt och sedan dricker en söt dryck som innehåller motsvarande laktos som en till två liter komjölk och därefter får sitt blodsocker testat med bestämda intervaller.

För att leta efter genetiska variationer mellan befolkningarnas förmåga att smälta mjölk sekvenserade teamet tre genomiska regioner som tros påverka aktiviteten hos den laktaskodande LCT-genen hos 819 afrikaner från 63 olika befolkningsgrupper och 154 icke-afrikaner från nio olika befolkningsgrupper i Europa, Mellanöstern samt Central- och Östasien. De undersökte också resultaten av laktostoleranstestet hos 513 personer från 50 populationer i Östafrika.

I deras arbete med sekvensering och fenotypering bekräftades sambandet mellan laktasbeständighet och tre kända singelnukleotidpolymorfismer, eller SNPs, platser där DNA-sekvensen varierar i bara en ”bokstav”. Men de identifierade också två nya SNPs som är förknippade med egenskapen och som ligger i regioner som tros reglera laktasgenuttrycket.

I deras analys framkom starka bevis för att ett nyligen genomfört positivt urval påverkar flera varianter som är förknippade med laktaspersistens i afrikanska befolkningar, troligen som ett svar på den kulturella utvecklingen av pastoralism. De tydliga geografiska mönster där dessa varianter förekom korrelerar i många fall med historiska mänskliga migrationer, blandning mellan populationer samt spridning av nötkreatur, kameler eller får.

De hittade till exempel den variant som är förknippad med laktaspersistens hos européer, T-13910, i central- och nordafrikanska pastorala grupper, vilket tyder på att dessa grupper historiskt sett kan ha blandat sig med en icke-afrikansk befolkning. Denna genetiska mutation beräknas vara 5 000-12 300 år gammal, vilket sammanfaller med ursprunget till domesticering av nötkreatur i Nordafrika och Mellanöstern. Och en variant, G-13915, som finns i hög frekvens på den arabiska halvön och som också förekommer i norra Kenya och norra Sudan, dateras till ungefär 5 000 år sedan, ungefär vid den tidpunkt då arkeologiska bevis tyder på att kameler domesticerades i regionen.

En annan variant, G-13907, identifierades i de norra delarna av Sudan och Kenya samt i Etiopien. Forskarna spekulerar i att mutationen kan ha uppstått hos kushitiska befolkningar i Etiopien, som senare migrerade in i Kenya och Sudan under de senaste 5 000 åren.

De observerade ännu en variant, C-14010, i Tanzania och Kenya samt i södra Afrika. Denna variant tros ha uppstått för 3 000 till 7 000 år sedan, en tidpunkt som ligger i linje med pastoralisternas migration från Nordafrika till Östafrika. Forskarnas analys tyder på att denna variant spreds mer nyligen till södra Afrika, kanske först under de senaste 1 000 åren.

”Vi börjar måla upp en bild av konvergent evolution”, säger Tishkoff. ”Våra resultat visar att olika mutationer uppstår på olika platser som utsätts för urval och stiger till höga frekvenser och sedan återinförs genom migration till nya områden och nya populationer.”

Även med de nya varianter som Penn-teamet identifierade fanns det fortfarande mönster som de genetiska uppgifterna inte kunde förklara. Vissa grupper som verkade kunna smälta mjölk saknade genetiska tecken på denna förmåga. Hadza, av vilka nästan hälften hade egenskapen laktaspersistens, är ett exempel.

”Detta väcker den starka möjligheten att det finns andra varianter där ute, kanske i regioner av genomet som vi ännu inte har undersökt”, säger Tishkoff.

En annan möjlighet är att vanliga bakterier i tarmen skulle kunna ge människor en hjälpande hand när det gäller att smälta mjölk. Teamet undersöker nu afrikaners tarmbakterier för att se om så kan vara fallet.

Allmänna medförfattare till studien är Michael C. Campbell, Jibril B. Hirbo och Wen-Ya Ko från Penns avdelning för genetik, Alain Froment från Musée de l’Homme i Paris, Paolo Anagnostou från Universita’ La Sapienza och Istituto Italiano di Antropologia i Rom, Maritha J. Kotze från universitetet i Stellenbosch i Sydafrika, Muntaser Ibrahim från universitetet i Khartoum, Thomas Nyambo från Muhimbili University of Health and Allied Sciences i Tanzania och Sabah A. Omar från Kenya Medical Research Institute.

Tishkoff kommer att diskutera detta arbete och andra studier av afrikansk genetisk variation vid mötet ”Evolution of Modern Humans: From Bones to Genomes” den 16-18 mars.