Sulfonylureas’ Association with Major Adverse Effects

Os efeitos adversos das sulfonylureas podem significar que após quase 50 anos, a idade das sulfonylureas está chegando ao fim.

Sulfonilureias têm sido amplamente utilizadas na prática clínica para o tratamento da diabetes tipo 2 há quase 50 anos. Com muitas drogas mais novas agora disponíveis, as sulfonilureias continuam sendo os medicamentos anti-diabéticos mais comuns que os clínicos prescrevem prontamente, além ou depois do fracasso com metformina de primeira linha de terapia. A acessibilidade e a eficácia mais elevada do glucose-baixo são vantagens possíveis que explicam porque esta classe da droga é usada frequentemente na prática. No entanto, foram levantadas preocupações sobre o porquê das sulfonilureias não deverem ser usadas como terapia de primeira linha, e devem ser evitadas no uso com metformina, devido a preocupações com risco cardiovascular grave e hipoglicêmico.

A segurança a longo prazo desta classe coloca muitas questões aos clínicos praticantes.

Sulfonilureias são classificadas em duas gerações: primeira geração e segunda geração. Atualmente são utilizadas as sulfonilureias de segunda geração (Glicolida, Glipizida, Glimepirida, Glicazida), enquanto as sulfonilureias de primeira geração não são mais utilizadas (Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida) devido a graves episódios de hipoglicemia. Esta classe de medicamentos é tipicamente usada para pacientes com diabetes tipo 2, onde o custo é um problema importante, pacientes que não estão acima do peso, e para os quais a metformina é contra-indicada, não é bem tolerada, ou falhou em atingir os objetivos do alvo glicêmico. Os efeitos adversos mais comuns das sulfonilureias são hipoglicemia, ganho de peso e risco de eventos cardiovasculares. Os médicos prescrevem inicialmente doses mais baixas de sulfonilureias para prevenir os riscos de hipoglicemia. Infelizmente, em alguns pacientes que tomam sulfonilureias, os efeitos adversos podem compensar os benefícios.

Os efeitos adversos das sulfonilureias são sérios e evidentes o suficiente para que os médicos evitem o uso? Vários estudos foram feitos ao longo dos anos, avaliando o uso de sulfonilureias causando hipoglicemia. Em um estudo do Reino Unido, Clinical Practice Research Datalink ligado ao Hospital Episode Statistics e banco de dados do Office for National Statistics para avaliar se a adição ou mudança para sulfonilureias está relacionada à hipoglicemia grave enquanto permanece em metformina como monoterapia em pacientes com diabetes tipo 2. Um total de 25.699 adicionou ou trocou para sulfonilureias durante o estudo. No seguimento médio de 1,1 anos, as sulfonilureias mostraram um aumento na hipoglicemia. Os dados resultaram em uma taxa de incidência de 5,5 vs. 0,7 por 1000 anos-pessoa, a razão de risco de 7,60, e intervalo de confiança de 95% de 4,64 a 12,44, o que concluiu um maior risco de pacientes com hipoglicemia.

Também, riscos cardiovasculares têm sido associados ao uso de sulfonilureias. O mecanismo por trás desta lógica se conecta com as drogas que ligam ao receptor SUR-1 nas células beta pancreáticas, o que leva ao fechamento dos canais KATP, o que em troca eleva o cálcio intracelular. As teorias concluíram que a ligação das sulfonilureias aos canais de KATP nos cardiomiócitos afeta o pré-condicionamento isquêmico, o que pode levar ao infarto do miocárdio. Um estudo americano examinou os efeitos cardiovasculares de todos os principais medicamentos antidiabéticos de segunda linha em pacientes com diabetes tipo 2 que não tiveram controle glicêmico adequado ou não puderam tolerar a metformina. Os pacientes tinham planos de seguro comerciais ou Medicare Advantage. 47,6% dos 132.737 participantes preencheram as prescrições de sulfonilureias. Eles estão comparando todos os medicamentos antidiabéticos de segunda linha com os inibidores DPP-4 devido aos estudos demonstrados de neutralidade em eventos cardiovasculares. Os resultados indicaram que os riscos de eventos cardiovasculares foram muito maiores nas sulfonilureias do que nos inibidores DPP-4.

As diretrizes atuais da ADA de 2019 conservam o uso de sulfonilureias como terapia de última linha se todas as outras classes de medicamentos antidiabéticos falharem ou se o HbA1C estiver acima do objetivo alvo, a menos que o custo seja um problema importante. Ao escolher uma sulfonilureia para iniciar, as diretrizes da ADA sugerem a escolha de uma sulfonilureia de segunda geração (posterior) devido a um menor risco de hipoglicemia.

Dos resultados, os pesquisadores concluíram que as sulfonilureias estão associadas a eventos sérios que ameaçam a vida e que afetam a decisão de iniciar esses medicamentos. A avaliação da segurança cardiovascular e risco hipoglicêmico nas sulfonilureias tem sido uma grande preocupação. Em geral, um risco maior desses efeitos está relacionado à introdução de sulfonilureias em um regime de drogas antidiabéticas. Os efeitos indesejados das sulfonilureias podem potencialmente levar a que os profissionais de saúde não utilizem estas drogas no tratamento de pacientes com diabetes.

Practice Pearls:

• Sulfonilureias são eficazes na redução do HbA1C e são de menor custo para pacientes com diabetes, mas o risco de eventos cardiovasculares e hipoglicemia pode superar os benefícios.
• As Diretrizes da ADA de 2019 sugerem o uso de sulfonilureias de segunda geração devido ao menor risco de hipoglicemia.
• Os clínicos podem considerar a prescrição de agonistas receptores de GLP-1, inibidores de DPP-4 ou inibidores de SGLT-2 mais rotineiramente após a metformina em vez de sulfonilureias devido ao aumento do risco de eventos cardiovasculares.

Abrahamson, Martin J. “As sulfonilureias devem permanecer um suplemento aceitável na primeira linha da terapia com metformina em pacientes com diabetes tipo 2? Sim, eles continuam a nos servir bem!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 Jan. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

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Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate