Virusuri – citomegalovirus
On septembrie 27, 2021 by adminCare sunt principiile cheie ale prevenirii virusurilor – citomegalovirus?
Dacă o femeie însărcinată dobândește o infecție primară cu citomegalovirus (CMV), fătul prezintă un risc ridicat de boală congenitală. Acest lucru, la care se adaugă faptul că dobândirea unei infecții cu CMV cauzează decesul și îmbolnăvirea sugarilor cu greutate mică la naștere, a pacienților imunocompromiși și a beneficiarilor de transplant, înseamnă că există îngrijorare cu privire la posibila transmitere a CMV în cadrul spitalelor. Pentru a interpreta studiile privind transmiterea CMV în cadrul spitalului, trebuie să se înțeleagă transmiterea CMV în populație.
Diagnostic și caracteristici clinice
O viremie tranzitorie apare după o infecție primară cu CMV. În rândul indivizilor imunocompetenți, o infecție primară cu CMV este de obicei asimptomatică, dar ocazional, la adulți, poate provoca un sindrom de mononucleoză infecțioasă cu oboseală și febră slabă. În rândul pacienților imunocompromiși, CMV poate provoca boli severe în multe organe și reactivarea infecțiilor latente cu CMV este frecventă.
Infecțiile cu CMV sunt diagnosticate prin recuperarea virusului din țesuturile sau organele infectate. Examenul histologic poate pune în evidență celulele de incluziune CMV.
Epidemiologie
Principalii indivizi se infectează în cele din urmă cu CMV. Procentul indivizilor seropozitivi crește odată cu vârsta la o rată de aproximativ 1% sau 2% pe an, iar o medie de aproximativ 50% din populația Statelor Unite posedă anticorpi împotriva virusului. Aproape 100% din populație este seropozitivă până la vârsta de 70 de ani.
Rata de excreție pentru orice grupă de vârstă depinde de localizarea geografică și este variabilă. Cu toate acestea, rata de infecție congenitală la nivel mondial este remarcabil de constantă; în orice populație, între 0,5% și 2% dintre nou-născuți vor excreta CMV.
Excreția virală prelungită în salivă și urină poate persista timp de săptămâni sau luni. După infectare, copiii mici excretă CMV în salivă și urină pentru o perioadă cuprinsă între 12 și 40 de luni, semnificativ mai mult decât adulții. Anticorpii imunoglobulină G (IgG) împotriva CMV apar la 2 până la 3 săptămâni după o infecție primară și persistă toată viața atât la copii, cât și la adulți.
În până la 2% din toate sarcinile, are loc transmiterea transplacentară a CMV. De obicei, mama este seropozitivă înainte de concepție, iar copiii devin infectați congenital în uter în urma unei reinfecții a mamei.
Deși infecția maternă primară în timpul sarcinii reprezintă doar un procent mic de nou-născuți infectați congenital, infecția primară reprezintă majoritatea infecțiilor simptomatice și a handicapurilor severe cauzate de infecția congenitală.
Transmiterea prin laptele matern a CMV de la mamele seropozitive reprezintă 50% din infecțiile transmise, iar 10% până la 20% din infecțiile transmise au loc prin intermediul secrețiilor cervicale și vaginale. De asemenea, CMV poate fi dobândit postnatal de la alți copii, ca în cadrul unei grădinițe; transmiterea intrafamilială este frecventă în urma unei infecții primare la un singur membru al familiei, cu o rată de transmitere de aproximativ 50%.
CMV este frecvent excretat în spermă și în secrețiile cervicale, iar infecțiile cu CMV sunt mai răspândite în rândul celor care au parteneri sexuali multipli.
CMV se transmite lent. Copiii elimină inițial CMV la o concentrație de aproximativ 104 unități formatoare de plăci pe mililitru (PFU/mL) de urină după o infecție primară și acest titru scade lent ulterior.
Majoritatea copiilor din grădinițe se infectează în al doilea an de viață. Transmiterea de la copil la copil în cadrul centrelor de îngrijire de zi este lentă și, în medie, doar un copil pe lună dobândește o infecție primară cu CMV. Prin urmare, chiar și în condiții ideale de transmitere, de contact zilnic apropiat și intim (de exemplu, copii care se joacă zilnic împreună în aceeași cameră), virusul se transmite lent.
Perioada de transmitere a CMV de la copiii infectați la mamele sau îngrijitoarele lor este, de asemenea, foarte lentă și depinde de vârsta copilului infectat. Dintre mamele și tații seronegativi ai copiilor infectați, 50% se infectează în decurs de 8 luni.
Îngrijitorii pot fi, de asemenea, infectați cu CMV prin transmiterea de la copii, cu cea mai mare rată de infecții cu CMV în rândul femeilor care îngrijesc copii mai mici de 2 ani, indiferent de vârstă. Pentru îngrijitori, ratele anuale de seroconversie variază între 11% și 20%, comparativ cu o rată de 2% pentru angajații spitalului.
Care sunt concluziile cheie pentru studiile clinice și meta-analizele disponibile care informează controlul virusurilor – citomegalovirus?
Prevenirea și controlul
Transmiterea CMV de la pacienți la personalul spitalului are loc rar, dacă are loc, și nu a fost niciodată documentată. O analiză a datelor de seroconversie arată că ar putea exista o rată anuală de infecții cu 1% până la 4% mai mare pentru asistentele medicale din creșe decât pentru populația generală, dar există multe probleme cu această analiză.
CMV poate fi transmis între pacienții spitalizați, dar transmiterea este ușor de prevenit. Apa și săpunul inactivează cu ușurință virusul, iar tehnicile simple de spălare a mâinilor ar trebui să prevină transmiterea.
Un studiu a arătat că femeile gravide susceptibile, dar nu și femeile care nu sunt gravide, se pot proteja de dobândirea CMV de la copilul lor infectat prin respectarea unor precauții simple de igienă. Astfel, dacă sunt respectate cu strictețe, precauțiile standard vor proteja atât pacienții, cât și personalul.
Nu ar trebui să ne facem griji cu privire la transmiterea de la pacient la pacient decât dacă avem de-a face cu pacienți imunocompromiși sau cu sugari prematuri. Trebuie să fim foarte atenți la tipurile de contact pe care acești pacienți le au cu alți pacienți și cu personalul; trebuie să aderăm la tehnici frecvente și adecvate de spălare a mâinilor și la precauțiile standard.
Nu este necesară testarea de rutină a personalului spitalicesc pentru imunitatea la CMV, nici înainte, nici în timpul sarcinii, din cauza incidenței scăzute a infecției. Cu toate acestea, dacă o femeie gravidă care lucrează într-un mediu de îngrijire a sănătății este deosebit de preocupată de CMV, se poate face un test serologic pentru imunitate.
Femeile gravide seronegative care sunt susceptibile trebuie să fie deosebit de atente la o bună igienă la locul de muncă și acasă dacă îngrijesc un copil mic acasă. Testarea serologică în serie în timpul sarcinii ar trebui să fie oferită ca o opțiune lucrătoarelor medicale seronegative gravide îngrijorate.
De asemenea, femeile gravide nu ar trebui să fie concediate sau transferate în ideea că frecvența expunerii lor va scădea în unități diferite. Acestea ar trebui să pornească de la premisa că toți pacienții ar putea fi infecțioși și sunt sfătuite cel mai bine să practice spălarea frecventă a mâinilor și să respecte cu strictețe precauțiile standard.
Precauțiile standard se aplică sângelui și tuturor fluidelor corporale, secrețiilor și excrețiilor. Personalul spitalicesc însărcinat trebuie să presupună că toate fluidele corporale sunt posibil infecțioase. Așa cum s-a precizat mai sus, aceștia ar trebui să practice spălarea frecventă a mâinilor după contactul cu pacienții. Atunci când percep că este cel mai probabil să fie expuși la fluide corporale sau când manipulează urină și secreții respiratorii, ar trebui să poarte halate și mănuși.
În timp ce CMV este rareori, sau chiar niciodată, transmis prin intermediul picăturilor respiratorii, reacția în lanț a polimerazei, o metodă foarte sensibilă pentru detectarea unor cantități infime de ADN, a detectat ADN de CMV în aerul filtrat din apropierea pacienților imunodeprimați cu pneumonie cu CMV și alte infecții respiratorii. Deoarece infecțiozitatea aerosolilor de la astfel de pacienți este necunoscută, utilizarea unei măști de către femeile gravide este adecvată atunci când este probabilă o expunere prelungită sau frecventă la urină sau secreții respiratorii aerosolizate.
Care sunt consecințele ignorării conceptelor cheie legate de controlul virusurilor – citomegalovirus?
Există un risc de transmitere în spital dacă personalul medical nu se spală pe mâini după ce a fost în contact cu virusul. Transmiterea ar putea avea loc la personalul medical sau la alți pacienți imunodeprimați.
Ce alte informații susțin concluziile cheie ale studiilor privind virusurile – citomegalovirus, de ex, studii de caz-control și serii de cazuri?
Transmiterea citomegalovirusului în spitale
Prevalența excreției citomegalovirusului în rândul adulților și copiilor spitalizați
Practic toate studiile de transmitere în spitale au fost efectuate în unități pediatrice, deoarece copiii au rate de excreție mai mari decât adulții, după cum indică rapoartele publicate privind prevalența excreției CMV în rândul adulților și copiilor spitalizați.
Într-un mediu de îngrijire la domiciliu, 8% dintre copiii mai mici de 5 ani excretă CMV. Această rată crește între 9% și 75% pentru copiii din centrele de îngrijire de zi, în funcție de centrul de îngrijire de zi. Între 1% și 7% dintre copiii spitalizați dincolo de perioada de nou-născut elimină CMV. Între 1% și 3% dintre sugarii din creșele de nou-născuți elimină CMV în orice moment, deși un studiu egiptean a constatat că 12,5% dintre cei 175 de sugari dintr-o unitate de terapie intensivă neonatală elimină CMV.
Viremia este rară în rândul adulților sănătoși și mai puțin de 1% este virurică. Într-o secție de oncologie generală, mai puțin de 1% dintre pacienții adulți au excretat CMV. Până la 45% dintre beneficiarii de celule stem pot excreta CMV, dar este posibil ca acest procent să fie în scădere din cauza selecției donatorilor seronegativi și a utilizării frecvente a ganciclovirului.
În rândul pacienților cu SIDA, ratele de excreție a CMV variază foarte mult, dar este probabil ca cel puțin 25% dintre pacienții simptomatici să excrete CMV. În anii 1970, între 38% și 96% dintre primitorii de rinichi excretau CMV, dar ratele actuale sunt probabil mult mai mici, deoarece terapia imunosupresoare este mai puțin intensă. În cele din urmă, între 8% și 35% dintre femeile însărcinate vor excreta CMV din unul sau mai multe locuri în al treilea trimestru.
Infecția cu CMV în opt unități spitalicești diferite în două studii pentru copii a constatat că ratele de infecție în unități au variat între 3% și 6%, dar unitățile de îngrijire cronică au avut rate mult mai mari (15%) de infecție cu CMV. În aceste unități, copiii au stat împreună timp de mai multe luni, au fost bolnavi cronic și au avut multiple transfuzii de sânge.
Cytomegalovirus pe suprafețe
Unde se găsește CMV într-un spital în afară de urina și saliva pacienților infectați? Un studiu a obținut numeroase tampoane de suprafață pentru cultura CMV de pe jucării, pungi Ambu, cântare, tuburi intravenoase, șine de pătuț și termometre. Tampoanele nu au recuperat CMV de pe niciun obiect neînsuflețit. Cu toate acestea, virusul a fost izolat pe mâinile unui pacient, ale unei asistente medicale și ale unui lucrător de laborator. Mâinile sunt un rezervor cunoscut pentru CMV. În centrele de îngrijire de zi, CMV se află pe mâinile copiilor și ale îngrijitorilor.
Este ușor de dezactivat CMV cu produse precum săpunuri, detergenți și alcool; CMV se va spăla, de asemenea, de pe suprafețe cu apă simplă. Virusul nu este foarte stabil în mediul înconjurător. CMV are un timp de înjumătățire de 2 până la 6 ore pe suprafețe, dar titrurile scăzute de virus pot persista timp de 24 de ore.
Transmiterea de la pacient la pacient
Tabelul I enumeră ratele publicate ale infecției cu CMV în rândul asistentelor medicale pediatrice și al subiecților de control (femei fără contact cu pacienții). Numărul relativ mic de infecții primare cu CMV și numărul mic de subiecți totali au afectat rezultatele fiecărui studiu. Un raport de la începutul anilor 1970, a observat infecția la 3 sau 21 de asistente medicale de secție, 2 sau 34 de asistente medicale de creșă și 0 sau 27 de subiecți de control. Studiile din Suedia și Philadelphia au arătat rezultate similare, dar în alte studii s-au constatat rate scăzute de infecție cu CMV.
Tabelul I.
Asistente medicale de salon | Asistente medicale de creșă | Controale (femei fără contact cu pacienții) | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Autori | Localizare (referință) | Rata anuală de seroconversiea | Nr. de asistente medicale studiate | Rata anuală de seroconversie | Nr. de asistente medicale studiate | Rata anuală de seroconversie | Nr. de femei studiate | |||
Yeager et al. | Denver, CO | 7,7 (3/39)b | 31 | 4,1 (2/49) | 34 | 0 | 27c | |||
Ahlfors et al. | Malmo, Suedia | 6,9 (2/29) | 29 | – | – | – | 3.0 (1/33) | 52 | ||
Dworsky et al. | Birmingham, AL | – | – | – | 3.4 (4/118) | 61 | 2,3 (23/1.000) | 1.549 | ||
Friedman et al. | Philadelphia, PA | 6.0 (7/117) | 115 | 13 (3/23) | 23 | 2,9 (1/35) | 35 | |||
Adler et al. | Richmond, VA | 4,4 (2/45) | 31 | 1,8 (1/55) | 40 | – | ||||
Demmler et al. | Houston, TX | 0 | 48c | 6,5 (7/107) | 70 | – | – | – | ||
Balfour et al. | Minneapolis, MN | 1 (2/200)d | 117 | 2,2 (4/182) | 96 | 1.8 (16/867 | 519 | |||
Balcarek et al. | Birmingham, AL | 2,3 (8/348)e | 183 | – | – | – | 2.1 (4/191) | 105 | ||
Toate studiile | 3.1 (24/778) | 506 | 3.1 (24/778) | 506 | 3.9 (21/534) | 324 | 2,1 (45/2.126) | 2.260 |
a Seroconversii la 100 de ani-persoană observați.
b Numerele din paranteze reprezintă numărul de femei cu seroconversie la numărul total de ani-persoană observați. Nu toate femeile au fost monitorizate timp de 1 an.
c Nu a fost inclus în numărul total de asistente medicale per femeie studiată sau în rezumatul tuturor studiilor, deoarece nu s-a putut calcula numărul de ani-persoană per subiect.
d Asistente medicale pentru transplant renal/dializă.
e Un amestec de asistente medicale și alte femei care au avut contact cu pacienții.
Toate studiile finanțează o rată scăzută de infecție în rândul subiecților de control. Atunci când au fost calculate media ratelor de infecție (numărul de persoane infectate la 100 de ani-persoană observați) pentru fiecare dintre studiile enumerate în tabelul I, s-a constatat o rată anuală de infecție mai mare în rândul celor care au lucrat în spitalele de pediatrie decât în rândul subiecților de control.
Asistentele medicale prezintă o rată medie anuală de infecție de 3,1 infecții/100 de ani-persoană (24 de infecții pentru 778 de ani-persoană); aceasta nu diferă statistic de cea de 2,1 infecții/100 de ani-persoană (45 de infecții pentru 2.126 de ani-persoană) observată în grupul de control. La asistenții maternali, rata medie anuală de infecție este de 3,9 infecții/100 ani/persoană (21 de infecții pentru 534 ani/persoană), ceea ce reprezintă o rată semnificativ mai mare decât cea observată în grupul de control (p <.05, chi pătrat = 4,8, 1 grad de libertate).
Analiza de mai sus trebuie abordată cu scepticism din mai multe motive. În primul rând, analiza statistică depinde de grupul mare de femei însărcinate care au servit drept controale în studiul Birmingham. Dacă acest grup de control nu ar fi fost disponibil, analiza nu ar fi avut suficientă putere statistică pentru a detecta diferențe mici între grupuri.
În al doilea rând, în trei dintre studii, asistentele medicale de la creșă nu au dobândit CMV de la sugarii infectați aflați în grija lor, conform datelor analizei genomului. Acest lucru a fost valabil pentru o femeie în studiul Richmond, pentru două femei în studiul Birmingham și pentru două femei în studiul Houston.
În al treilea rând, este posibil să se compare grupuri foarte diferite atunci când se combină studiile, deoarece asistentele medicale se angajează în multe activități diferite, iar aceste activități și frecvențele lor relative pot varia foarte mult între spitale.
În al patrulea rând, cea mai mare rată de infecție apare la asistentele medicale din creșe și aceste asistente medicale îngrijesc copiii cu cea mai mică rată de excreție a CMV. Rezumând datele din tabelul I, în cele mai nefavorabile circumstanțe, rata de infecție cu CMV pentru asistenții maternali nu este probabil de mai mult de trei ori mai mare decât rata pentru subiecții de control (risc relativ = 1,83; interval de încredere de 95% = 1,01-3,04).
Un instrument puternic pentru studierea transmiterii CMV este analiza genomului ADN al ADN-ului viral. Tabelul II enumeră rezultatele studiilor care au aplicat această tehnică la studiile privind CMV în spital. Între 1982 și 1985, un studiu a monitorizat numărul sau copiii din camera nou-născuților din Richmond care au transmis CMV și perioadele în care au fost virurici în timpul spitalizării. Au fost monitorizate 40 de femei seronegative. Din acest grup, una dintre ele s-a seroconvertit, dar a eliminat un izolat care avea un model de genom ADN diferit de 34 de izolate excretate de copiii din creșă în perioada respectivă. De asemenea, nu a avut loc nicio transmitere de la copil la copil.
Tabelul II.
Numărul de izolate studiate | Numărul de izolate | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Autori | Localizarea (referință) | Tipul unității | Copii | Infirmieri | Diferiți | Identici | |
Wilfert et al. | Durham, NC | aNICU | 1 | 1 | 2 | 0 | |
Yow et al. | Houston, TX | NICU | 1 | 1 | 2 | 0 | |
Spector | Oakland, CA | NICU | 7 | 0 | 4 | 3 | |
Dworsky et al. | Birmingham, AL | NICU | 1 | 1 | 2 | 0 | |
Adler et al. | Richmond, VA | NICU | 34 | 1 | 35 | 0 | |
Demmler et al. | Houston, TX | Îngrijiri cronice | 24 | 3 | 25 | 2 |
aNICU, unitate de terapie intensivă neonatală.
Într-un raport s-a crezut că un ofițer de casă a dobândit CMV de la un copil pe care îl avea în îngrijire, dar ADN-ul izolatului ei era diferit de cel al izolatului eliminat de copil. Sondajele au relevat observații similare în cazul asistentelor medicale din alte părți.
Analiza ADN a izolatelor virale a indicat că doi copii dintr-o creșă neonatală au dobândit probabil CMV de la un alt copil infectat din acea creșă. Bebelușii au fost infectați după ce au fost situați unul lângă altul timp de aproximativ 6 săptămâni. Aceștia au primit îngrijiri de la îngrijitori comuni, dar nu au primit sânge de la donatori comuni.
Un alt studiu a raportat modelele ADN a 27 de izolate virale, 24 de la copii și 3 de la asistente medicale, derivate din 18 seturi de probe obținute pentru cultură de la copii și de la personalul unei unități de îngrijire cronică pediatrică.
Cei patru copii au produs două perechi de izolate identice. Deoarece o pereche de copii a avut un donator de sânge comun, nu este sigur dacă CMV a fost dobândit de la donatorul de sânge sau prin transmitere orizontală. A doua pereche de copii care au eliminat izolate identice au primit îngrijiri timp de 20 de săptămâni sau mai mult, unul lângă altul, în aceeași unitate, și nu au primit sânge de la un donator comun. O asistentă medicală a îngrijit ambii copii timp de 3 săptămâni. Prin urmare, este rezonabil să presupunem că acești copii au eliminat izolate cu modele ADN identice, deoarece a avut loc transmiterea de la pacient la pacient.
Pe baza analizei genomului, nu au existat cazuri documentate de transmitere a CMV de la pacienți la îngrijitorii din spital, dar în cel puțin unele dintre cazurile citate mai sus, probabil că a avut loc transmiterea de la pacient la pacient. În ambele cazuri, transmiterea de la pacient la pacient a avut loc în unitățile de îngrijiri cronice cu copii înghesuiți unul lângă altul pentru perioade lungi de timp; acesta este un cadru instituțional similar cu cel al îngrijirilor de zi.
Rezumat al controverselor actuale.
În opinia acestui autor, nu există controverse actuale în ceea ce privește transmiterea CMV în spital.
Rezumat al studiilor clinice importante, meta-analizelor, studiilor de control al cazurilor, seriilor de cazuri și rapoartelor de cazuri individuale legate de controlul infecțiilor și viruși – citomegalovirus.
Vezi tabelul I. Ratele de infecție primară cu citomegalovirus în rândul asistentelor medicale pediatrice și al subiecților de control.
Vezi tabelul II. Studii de transmitere a citomegalovirusului folosind analiza acidului dezoxiribonucleic viral.
Demmler, GJ, Yow, MD, Spector, SA. „Infecții nosocomiale cu citomegalovirus în cadrul a două spitale care îngrijesc sugari și copii”. J Infect Dis. vol. 156. 1987. pp. 9-16.
Dworsky, ME, Welch, K, Cassady, G, Stagno, S. „Occupational risk for primary cytomegalovirus infection among pediatric health-care workers”. N Engl J Med. vol. 309. 1983. pp. 950-953.
Adler, SP, Baggett, J, Wilson, M, Lawrence, L, McVoy, M. „Molecular epidemiology of cytomegalovirus transmission in a nursery: lack of evidence for nosocomial transmission”. J Pediatr. vol. 108. 1986. pp. 117-123.
Morgan, MA, el-Ghany, el-SM, Khalifa, NA, Sherif, A, Rassian, LR. „Prevalence of cytomegalovirus (CMV) infection among neonatal intensive care unit (NICU) and healthcare workers”. Egypt J Immunol. vol. 10. 2003. pp. 1-8.
Hutto, C, Little, EA, Ricks, R. „Izolarea citomegalovirusului din jucării și mâini într-un centru de îngrijire de zi”. J Infect Dis. vol. 154. 1986. pp. 527-530.
Faiz, RG. „Comparative efficacy of hand washing agents against cytomegalovirus”. Pediatr Res. vol. 20. 1986. pp. 227A
Faix, RG. „Supraviețuirea citomegalovirusului pe suprafețele mediului înconjurător”. J Pediatr. vol. 106. 1985. pp. 649-652.
Yow, MD, Lakeman, AD, Stagno, S. „Utilizarea enzimelor de restricție pentru a investiga sursa unei infecții primare cu citomegalovirus la o asistentă pediatrică”. Pediatrics. vol. 70. 1982. pp. 713-716.
Spector, SA. „Transmission of cytomegalovirus among infants in hospital documented by restriction-endonuclease-digestion analyses”. Lancet. vol. 1. 1983. pp. 378-380.
Adler, SP, Finney, JW, Manganello, AM, Best, AM. „Prevention of Child-to-Mother Transmission of Cytomegalovirus among pregnant women”. J. of Pediatric. vol. 145. 2004. pp. 485-91.
McCluskey, R, Sandin, R, Greene, J. „Detection of airborne cytomegalovirus in hospital rooms of immunocompromised patients”. J Virol Methods. vol. 56. 1996. pp. 115-118.
Yeager, AS. „Longitudinal, serological study of cytomegalovirus infections in nurses and in personnel without patient contact”. J Clin Microbiol. vol. 2. 1975. pp. 448-452.
Ahlfors, K, Ivarsson, SA, Johnsson, T, Renmarker, K. „Risk of cytomegalovirus infection in nurses and congenital infection in their offspring”. Acta Paediatr Scand. vol. 70. 1981. pp. 819-823.
Friedman, HM, Lewis, MR, Nemerofsky, DM, Plotkin, SA. „Achiziționarea infecției cu citomegalovirus în rândul femeilor angajate la un spital pediatric”. Pediatr Infect Dis. vol. 3. 1984. pp. 233-235.
Balfour, CL, Balfour, HH. „Cytomegalovirusul nu este un risc profesional pentru asistentele din unitățile de transplant renal și neonatale”. JAMA. vol. 256. 1986. pp. 1909-1914.
Balcarek, KB, Bagley, R, Cloud, GA, Pass, RF. „Cytomegalovirus infection among employees of a children’s hospital”. JAMA. vol. 263. 1990. pp. 840-844.
Copyright © 2017, 2013 Decision Support in Medicine, LLC. Toate drepturile rezervate.
Niciun sponsor sau agent de publicitate nu a participat, aprobat sau plătit pentru conținutul furnizat de Decision Support in Medicine LLC. Conținutul licențiat este proprietatea și este protejat prin drepturi de autor de către DSM.
.
Lasă un răspuns