Uterul artificial -fond de cercetare pentru îmbunătățirea supraviețuirii și a rezultatelor nou-născuților cu greutate extrem de mică la naștere

Introducere

Se estimează că 15 milioane de copii pe an se nasc prematur, înainte de 37 de săptămâni complete de gestație; un milion mor din cauza complicațiilor și au o contribuție semnificativă la morbiditatea infantilă, ambele legate de această afecțiune; din păcate, aceste date sunt menite să crească. Nașterea prematură este cea mai frecventă cauză de deces în rândul sugarilor din întreaga lume, este definită, de către Organizația Mondială a Sănătății (OMS), ca fiind nașterea înainte de împlinirea a 37 de săptămâni de gestație și este a doua cauză principală de deces la nivel mondial pentru copiii sub cinci ani, după pneumonie .

Există trei subcategorii de prematuri, pe baza vârstei gestaționale: extrem de prematur (mai puțin de 28 de săptămâni) (Figura 1) , foarte prematur (28 până la 32 de săptămâni), prematur moderat spre tardiv (32 până la 37 de săptămâni); aceasta este cea mai utilizată definiție a nașterii premature . Evoluția îngrijirii în unitățile de terapie intensivă neonatală, cu scopul de a obține o mai bună gestionare a sarcinii cu risc ridicat, medicina fetală / perinatală, a îmbunătățit semnificativ rezultatul nou-născutului prematur și extrem de prematur, inclusiv noi abordări ale vechii nemesis a displaziei bronhopulmonare , care afectează încă până la 50% dintre copiii născuți înainte de 28 de săptămâni de gestație; în plus, prematuritatea are consecințe profunde pentru evoluția bolilor cardiovasculare, metabolice, neurologice și pulmonare pe tot parcursul vieții . Studiile privind o tehnologie medicală artificială se vor concentra asupra emulației condițiilor din interiorul uterului matern, care este capabil să incubeze fetușii umani născuți prematur, și să prevină morbiditatea gravă care apare la copiii extrem de prematuri, prin recrearea unui uter artificial. În ultimii ani s-au înregistrat progrese semnificative în realizarea unui uter artificial care ar fi putut facilita supraviețuirea și creșterea fetușilor de animale născuți prematur începând cu aproximativ 23-24 de săptămâni de gestație; de asemenea, conform considerentelor etice , această vârstă gestațională este obiectivul actual al „viabilității fetale” , punctul în care un făt are șanse de supraviețuire în afara uterului, deși morbiditatea și mortalitatea pentru copiii născuți prematur înainte de aproximativ 28 de săptămâni de gestație rămân ridicate. Elizabeth Chloe Romanis, o avocată de la Universitatea din Manchester, care a explorat bioetica uterului artificial, a avertizat că această tehnologie va ridica întrebări, inclusiv cu privire la bebelușii pe care ar trebui să fie testată, precum și cu privire la implicațiile pe termen lung ale gestației într-un uter artificial ( legea va aborda în mod diferit fetușii și bebelușii), adăugând că există, de asemenea, întrebări cu privire la modul în care o astfel de gestație ar putea fi privită de societate, în special dacă devine o alternativă la o sarcină „naturală”. Este clar că problemele juridice și etice care decurg din această tehnologie trebuie discutate acum, înainte ca uterul artificial să devină o realitate . Uterul artificial, ca dispozitiv de asistență medicală, care ar trebui să fie gata pentru teste pe oameni în următorii cinci ani, conform obiectivului actual al oamenilor de știință din Țările de Jos, este un proiect inovator prin faptul că, în loc de a fi un suport de urgență pentru viață, tratează copilul prematur ca pe un făt nenăscut . Acest plan incredibil, științifico-fantastic pentru cineva, are ca scop construirea unui mediu similar fiziologiei uterului, înconjurând bebelușul extrem de prematur în lichid amniotic artificial, permițând organelor imature să se dezvolte ca și cum ar fi rămas în interiorul corpului mamei. Dacă va avea succes, această tehnologie ar putea îmbunătăți în mod semnificativ rezultatele în materie de sănătate pentru sugari și poate că, în cele din urmă, ar putea fi angajată pentru a sprijini sănătatea gravidelor care au complicații majore din cauza unor afecțiuni medicale anterioare sau asociate cu sarcina în sine. Această tehnologie ar putea fi apoi, de asemenea, integrată prin alte evaluări ecografice, cu viitoare protocoale personalizate bazate pe noile rezistențe vasculare, deja cunoscute și aplicate de zeci de ani , care ar putea ajuta clinicienii în controlul sugarilor din interiorul uterului artificial, atât în ceea ce privește creșterea, cât și în ceea ce privește hemodinamica, în diferitele districte care sunt de obicei monitorizate, în timpul șederii fătului, care necesită o supraveghere intensivă, în uterul mamei.

Figura 1 Extremely Low Birth Weigt (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Niguarda Hospital Milano, Italia.

Studiul fătului în uter de către Leonardo da Vinci

Din „Caietele de anatomie” , create datorită studiilor de autopsie, la Milano între 1509 și 1512, Leonardo da Vinci a început să examineze (din 1507, cu colaborarea lui Marcantonio della Torre ) „fătul în uter” dând o contribuție inovatoare fundamentală, necanalizată timp de peste două secole : în special, în 18 foi (figura 2), poziția corectă a fătului în uter, artera uterină și sistemul vascular al colului uterin-vaginului, a fost desenată cu o precizie incredibilă, pentru prima dată în istoria medicinei, iar fiziologia fetală ( fătul scufundat în lichidul amniotic care nu respiră pentru că s-ar îneca ), sunt atinse pe note . Pentru prima dată, uterul avea o singură cavitate, contrar celor șapte camere pe care le-a ilustrat Guido da Vigevano și contrar teoriei lui Hipocrate care prevedea două cavități; în schimb, placenta provenea de la o vacă . Mai mult decât atât, Leonardo a emis ipoteza că cordonul ombilical transporta urina fătului în afara uterului și transporta în făt sângele matern.

Figura 2 Fișa n.18 Leonardo da Vinci. Caiete de anatomie.

Ectogeneza

Științii cred că ectogeneza ( crearea vieții în afara corpului ) nu este departe și mulți dintre ei susțin că este o tehnologie inevitabilă. În 1924, John Burdon Sanderson Haldane, un om de știință britanic cunoscut pentru lucrările sale în domeniul fiziologiei, biologiei și geneticii, a conchis ectogeneza ( de la grecescul ecto, „exterior”, și genesis, „generație” ), gândindu-se la creșterea unui organism în afara corpului prin intermediul unui uter artificial. Savantul evoluționist și-a imaginat că uterul artificial ar putea deveni popular până în 2074 ( că doar o mică minoritate – mai puțin de 30% dintre nou-născuți – se vor naște din femeie) . Ideea ectogenezei a fost lansată încă din 1880, de către obstetricianul francez Etienne Stephane Tarnier, care a construit o cutie de lemn, cu un compartiment pentru o cutie de apă caldă, pentru a reduce mortalitatea bebelușilor născuți prematur; proiectul său nu a devenit mult mai tehnologizat până în 1950. Prin 1960, a fost deschisă prima unitate de terapie intensivă pentru nou-născuți din Amenican, proiectată de Louis Gluck ; au început experimentele asupra incubatoarelor ( care oferă căldură și umiditate, dar niciunul dintre nutrienții necesari pentru creșterea nou-născutului ) și, de asemenea, s-a încercat crearea unei placente artificiale, un organ specializat complex care ar trebui să asigure susținerea vieții până când fătul se dezvoltă până la un stadiu în care este capabil să îndeplinească singur aceste funcții. Un uter artificial trebuie să reproducă toate funcțiile placentei, fluidele, bacteriile și alte echipamente esențiale pentru crearea vieții. Creșterea fetușilor umani necesită un uter artificial, ca un organ de înlocuire, care să ofere nutrienți și oxigen și, de asemenea, o interfață precum placenta; în schimb, bineînțeles, în incubator, unui bebeluș prematur trebuie să i se introducă tuburi în corp pentru a-i furniza nutriție prin intermediul unor catetere asemănătoare unor ace introduse direct în vene; de asemenea, vor fi sedați, cel puțin o parte din timp, pentru a nu mai scoate tuburile introduse și pentru a diminua sau preveni orice disconfort sau durere.

Naștere prematură

Nașterea prematură este definită în mod obișnuit ca orice naștere înainte de 37 de săptămâni complete de gestație; se estimează că 15 milioane de copii se nasc prematur, la nivel mondial . Se estimează că 15 milioane de copii se nasc prea devreme în fiecare an; aceasta înseamnă mai mult de 1 din 10 copii. Aproximativ 1 milion de copii mor în fiecare an din cauza complicațiilor legate de nașterea prematură care este cea mai frecventă cauză de deces în rândul sugarilor din întreaga lume; Ziua mondială a prematurității 17 noiembrie, inițiată în 2011, este un efort global pentru a crește gradul de conștientizare cu privire la prematuritate . Cea mai mare provocare cu care se confruntă experții în medicină perinatală sunt copiii născuți înainte de a finaliza a 37-a săptămână de gestație, pentru creșterea complicațiilor grave atât pe termen scurt cât și pe termen lung , datorită unei combinații de imaturitate a organelor și leziuni iatrogene. Complicațiile neonatale pe termen scurt au fost observate la nou-născuții de naștere prematură electivă (atât pentru indicații materne cât și fetale), fără leziuni cerebrale sau chiar mortalitate, cu hipertensiune maternă severă sau proteinurie severă și retard de creștere intrauterină pentru mecanismul de protecție la fetuși . Pentru nașterea prematură, sunt cunoscuți factorii de risc : o naștere prematură anterioară; o sarcină multiplă; un interval mai mic de șase luni între sarcini; fertilizarea in vitro; probleme cu placenta, uterul sau colul uterin; fumatul și drogurile; infecții ale tractului genital inferior sau ale lichidului amniotic; afecțiuni cronice, cum ar fi hipertensiunea arterială sau diabetul; hipertensiunea gestațională; diabetul gestațional; ruperea prematură a membranelor înainte de termen; greutate prea mare sau prea mică înainte de gestație; evenimente de viață stresante; avort; leziuni sau traume ( de la Mayo Clinic ); fetuși mici pentru vârsta gestațională și fetuși cu restricție de creștere intrauterină. Un studiu american a evaluat 34.636 de copii prematuri născuți cu vârsta gestațională cuprinsă între 22 și 28 de săptămâni de gestație, greutate la naștere cuprinsă între 401 și 1500 gr și născuți în 26 de centre din rețea între 1993 și 2012; acest studiu al copiilor extrem de prematuri născuți în centrele NRN este prima analiză cuprinzătoare, după cunoștințele noastre, pentru a evalua modul în care practicile de îngrijire, morbiditățile majore și mortalitatea au evoluat pe o perioadă de 20 de ani. Constatările au demonstrat că s-au făcut progrese și că rezultatele celor mai imaturi nou-născuți se îmbunătățesc, s-a observat o reducere modestă a morbidităților severe, dar displazia bronhopulmonară a crescut; nou-născuții prematuri suferă de mortalitate și morbiditate determină cercetarea să creeze noi modalități de abordare a acestor pacienți .

Uterul artificial

Primul brevet , pentru o ilustrație a unui uter artificial, a fost eliberat, în 1955, lui Greenberg care începuse să studieze și să scrie despre potențiala sa utilizare în viitor. Proiectul lui Greenberg (figura 3) includea un rezervor pentru plasarea fătului umplut cu lichid amniotic, o mașină de conectare la cordonul ombilical, pompe de sânge, un rinichi artificial și un încălzitor de apă. Cooper William, a avut, de asemenea, brevetul american , în 1993, pentru un alt sistem de susținere a vieții pentru un bebeluș prematur care rămâne atașat de placentă prin cordonul ombilical: sistemul include camere superioare și inferioare separate de o partiție asemănătoare unei cupole. Camera inferioară conține un lichid fiziologic în care este suspendat bebelușul, iar camera superioară conține o atmosferă care conține oxigen și o sursă de nutrienți pentru contactul cu placenta, care se află în partea superioară a peretelui despărțitor în formă de cupolă. Deja înainte, în 1987, Kuwabara Y, de la Universitatea Juntendo din Tokyo, și echipa sa , a fost primul om de știință care a susținut într-un uter artificial atât de mult timp; un nou sistem de incubație extrauterină a fost dezvoltat folosind 14 fetuși de capră. Fetusul de capră este înconjurat de lichid amniotic artificial și este conectat la un oxigenator cu membrană extracorporeală . Sângele este drenat din arterele ombilicale și returnat în vena ombilicală. Aceștia au dezvoltat o tehnică numită Incubație fetală extrauterină (EUFI), care a susținut cu succes un făt de capră de 17 săptămâni, timp de trei săptămâni; EUFI este descrisă ca o cutie dreptunghiulară din plastic transparent, umplută cu lichid amniotic artificial la temperatura corpului, conectată la dispozitive pentru funcții vitale; sângele a fost curățat cu un aparat de dializă conectat la cordonul ombilical; următorul pas a fost sugerat pentru monitorizarea fătului după ce a fost extras din EUFI. În 2017, oamenii de știință americani de la Center for Fetal Research din Philadelphia , au dezvoltat un dispozitiv artificial, numit și sistem de susținere a vieții extrauterine, care reproduce îndeaproape mediul din uter; Directorul Flake, și grupul său, care au menținut în viață fetuși de miel extrem de prematur (Figura 4), cu vârsta biologică echivalentă cu cea a unui făt uman de 24 de săptămâni de gestație, timp de patru săptămâni, creând un mediu fluid dintr-o pungă de polietilenă, Biobag, care a încorporat un circuit fără pompare de oxigen, în care fluxul sanguin este condus exclusiv de inima fetală cu o rezistență foarte scăzută, imitând îndeaproape circulația normală fetală-placentară, în care mieii au menținut o circulație stabilă a sângelui și a gazelor. Acest studiu a fost limitat la patru săptămâni, cu scopul de a menține condiții stabile între 23 și 28 de săptămâni de gestație ( perioada de barieră pentru prematuri ) și a indicat o supraviețuire mai mare a mieilor prematuri, datorită unui sistem de punte între uterul matern și viața extrauterină. Animalele au fost capabile să dezvolte creierul și plămânii timp de patru săptămâni; în acest timp au fost capabile să se miște, să deschidă ochii și să înghită. Cu toate acestea, au existat dificultăți tehnice legate de conexiunea prin intermediul cordonului ombilical și de crearea unui lichid amniotic adecvat. Obiectivul cercetătorilor va fi, prin urmare, de a îmbunătăți sistemul și de a-l adapta la un nou-născut uman, chiar, a spus directorul Flake, „prietenos pentru părinți”.

Figura 3 Din Greenberg E M . Uterul artificial. United States Patent (ilustrația 1).

Figura 4 Dintr-o lucrare din 2017 din Nature Communications care descrie un sistem de susținere a vieții extrauterine, sau „biobag”, utilizat pentru a crește fetuși de miel.

În 2018, Church J. T. , Mychaliska G. B. et al, de la Universitatea din Michigan, au evaluat, de asemenea, dacă dezvoltarea creierului și a plămânilor continuă și dacă leziunile sunt prevenite în timpul menținerii vieții extracorporeale, tot cu o placentă artificială, la miei prematuri , prin drenaj jugular și reinfuzie în vena ombilicală timp de șapte zile . Ei au constatat că maturizarea plămânilor și a creierului pare să continue în mod normal, iar leziunile, observate cu ventilația mecanică, au fost evitate datorită placentei artificiale. La Săptămâna olandeză a designului 2018 (Figura 5), a fost prezentată o propunere de design speculativ pentru un uter artificial , ” un al doilea uter” pentru copiii prematuri, în strânsă colaborare cu cercetătorii de la Centrul Medical Maxima și de la Universitatea de Tehnologie din Eindhoven, care au avut misiunea, în 2019, de a dezvolta un uter artificial în următorul deceniu . Dispozitivul, numit Perinatal Life Support System (PLS), pentru traducere clinică, și-a început planificarea în octombrie 2019, ar urma să ofere bebelușilor prematuri o respirație artificială și un mediu natural pentru nou-născut pentru tranziția la noua viață, printr-o condiție biologică similară sarcinii umane; bebelușii vor primi oxigen prin cordonul ombilical. Noua tehnologie va putea crește șansele de supraviețuire, în prezent foarte scăzute (61% mor la 24 de săptămâni și 43% la 25 de săptămâni), ale bebelușilor extrem de prematuri în perioada 24-28 de săptămâni de gestație; în plus, bebelușii care supraviețuiesc suferă adesea de leziuni cerebrale, probleme de respirație și de retină, precum și de riscul de orbire. Echipa, intenționează să construiască un prototip, gata de utilizare în clinici în termen de cinci ani și ar putea fi primul din lume; după părerea coordonatorilor proiectului, F. van de Vosse și G. Odei ( împreună cu alte grupuri ) , va fi nevoie de contribuția diferitelor tehnologii. Scopul lor va fi de a ajuta bebelușii extrem de prematuri să treacă prin perioada critică de 24 până la 28 de săptămâni.

Figura 5 Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Rețeaua Next Nature).
Cercetare medicală: Dr. Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Concluzii

În domeniul supravegherii fetale, perinatale și postnatale la om, studiul unui uter artificial va îmbunătăți rezultatele și șansele de supraviețuire ale fetușilor cu greutate extrem de mică la naștere născuți înainte de 28 de săptămâni de gestație; dacă va avea succes, ar putea reprezenta un progres. În prezent, de zeci de ani, oamenii de știință din întreaga lume, dispun de sisteme de control clinic și instrumental, pentru a verifica sarcina normală și de risc pentru a verifica bunăstarea fătului; în special, studiile ecografice fetale și materne, ajută, de asemenea, la gestionarea momentului nașterii, devenind sofisticate și cu o valoare diagnostică ridicată și, probabil, ar putea fi integrate în monitorizarea copilului prematur incubat într-un sistem PLS (probabil). Acest dispozitiv ar putea salva milioane de copii care mor din cauza nașterilor premature; cu soluția PLS, aportul de oxigen și nutrienți, conectat printr-o placentă artificială, va susține fiziologia cardiorespiratorie a fătului și va evita efectele negative ale ventilației pe bază de aer. Uterul artificial și placenta artificială vor fi similare cu condițiile biologice.

.