Urinary Tract Infection due to Corynebacterium urealyticum in Kidney Transplant Recipients: An Underdiagnosed Etiology for Obstructive Uropathy and Graft Dysfunction-Results of a Prospective Cohort Study

Abstract

Background. Corynebacterium urealyticum este o cauză a infecției tractului urinar și a cistitei sau pielitei incrustante. Informațiile despre această infecție la beneficiarii de transplant renal se bazează pe rapoarte de caz. Noi comunicăm primul studiu epidemiologic prospectiv pentru această populație.

Metode. Am selectat o cohortă de 163 de primitori de transplant renal care au fost supuși unui screening pentru infecția tractului urinar cauzată de C. urealyticum. Incubația pe termen lung și mediile speciale au fost utilizate pentru cultivarea lui C. urealyticum. Cohorta a fost observată timp de o medie de 26,2 luni (deviație standard, 8,7; interval, 1-36 luni). Au fost evaluați factorii de risc și rezultatele.

Rezultate. La momentul inițial, 16 (9,8%) din 163 de pacienți au avut bacteriurie cu C. urealyticum (6 au fost asimptomatici, 9 au avut cistită acută și 1 a avut pielită incrustantă). Factorii de risc independenți (evaluați prin analiză multivariată) pentru infecția cu C. urealyticum la nivelul tractului urinar au fost: administrarea de antibiotice în luna precedentă (odds ratio, 8,04; interval de încredere de 95%, 1.57-41,06; P=.012), antecedente de nefrostomie (odds ratio, 51,59; interval de încredere 95%, 3,62-736,06; P=.004) și colonizare cutanată (odds ratio, 208,35; interval de încredere 95%, 21,54-2015,22; P<.001). Prezența simptomelor de infecție a tractului urinar timp de >1 lună (odds ratio, 27,7; interval de încredere 95%, 2,55-300,5; P=.006) și uropatia obstructivă (odds ratio 25,9; interval de încredere 95%, 4,43-152,31; P<.001) au fost mai frecvente în timpul urmăririi la pacienții cu bacteriurie cu C. urealyticum.

Concluzii. Atunci când este testată în mod specific, bacteriuria cu C. urealyticum este mai frecventă decât se credea anterior la beneficiarii de transplant renal și este strâns legată de uropatia obstructivă. Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili relevanța tratării infecției în timpul urmăririi după transplantul renal.

Corynebacterium urealyticum (cunoscut anterior sub numele de Corynebacterium grup D2) este un bacil gram-pozitiv cu tropism special pentru tractul urinar. Această bacterie poate sintetiza calculi de struvită (datorită activității sale puternice de urează) și poate dezvolta pielită încrustată și cistită . În cazul receptorilor de transplant renal, această infecție a fost descrisă în asociere cu uropatie obstructivă, funcționare defectuoasă a grefei și pierderea grefei . C. urealyticum poate fi ușor de trecut cu vederea din cauza manifestărilor sale clinice proteice și pentru că detectarea sa necesită incubarea culturii de urină timp de 48-72 h. În acest studiu, am observat prospectiv o cohortă de primitori de transplant renal din punct de vedere clinic și microbiologic pentru a evalua factorii de risc și impactul acestei infecții bacteriene.

Methods

Study design. Studiul a fost dezvoltat la Spitalul Universitar 12 de Octubre, un spital cu 1300 de paturi unde au fost efectuate >2000 de transplanturi renale. Protocolul a fost aprobat de către Comitetul local de etică pentru investigații clinice (Spitalul Universitar 12 de Octubre, Madrid, Spania). Pe parcursul unei perioade de 13 luni, am recrutat în mod prospectiv 163 de beneficiari de transplant renal: 100 care au frecventat consecutiv biroul Unității de Transplant Renal și 63 care au fost internați consecutiv în secția de spital a Departamentului de Nefrologie timp de ⩾2 zile (cu sau fără simptome de infecție a tractului urinar în momentul recrutării). Douăzeci și cinci dintre cei 63 de pacienți internați în spital primiseră un transplant renal în ultimele 7 zile. Toți primitorii au primit cotrimoxazol profilactic în primele 6 luni după transplant.

Management și urmărire. Următoarele date despre pacienți au fost colectate la recrutare: vârsta, sexul, data transplantului, infecția tractului urinar în luna precedentă (da sau nu), numărul de episoade de respingere acută, utilizarea antibioticelor în luna precedentă, tipul de imunosupresie, prezența uropatiei obstructive și antecedente de manipulare urologică (intervenție chirurgicală urologică după transplant, cistoscopie, nefrostomie, cateterizare ureterală sau introducerea unui cateter uretral pentru >1 lună). În prima zi de recrutare, pentru toți pacienții s-a efectuat o cultură de urină și o cultură cutanată inghinală.

Pacienții de caz ale căror culturi de urină și/sau cutanate au fost pozitive pentru C. urealyticum au fost evaluați lunar. La fiecare vizită, pacientul a fost întrebat despre prezența simptomelor tractului urinar (simptome ale tractului urinar inferior, durere abdominală deasupra grefei sau prezența sângelui sau a litiazei în urină), iar pH-ul și sedimentul urinar au fost evaluate. La fiecare vizită au fost efectuate noi culturi de urină și de piele inghinală. În timpul urmăririi pe termen lung, au fost colectate următoarele elemente de rezultat: numărul de zile de spitalizare, funcția renală, numărul de episoade de respingere acută, pierderea grefei și mortalitatea, necesitatea unor proceduri de derivare a tractului urinar și numărul de infecții ale tractului urinar.

Studii microbiologice. Probele de urină au fost obținute prin metoda clean-catch sau prin cateter urinar. Un volum măsurat de urină (5 µL) a fost inoculat prin strecurare pe întreaga suprafață a 2 medii standard (agar sânge de oaie 5% și agar MacConkey) și 1 mediu selectiv pentru C. urealyticum. Mediul selectiv conține agar de infuzie cardiacă (40 g/L), l-cisteină (0,128 g/L), uree (20 g/L), roșu de fenol (0,01 g/L), glucoză (10 g/L), Tween-80 (10 g/L), polimixină B (2500 U/L), aztreonam (16 mg/L), fosfomicină (50 mg/L) și amfotericină B (2 mg/L). pH-ul definitiv al mediului a fost de 6,8. Sedimentul urinar a fost evaluat la microscop pentru fiecare probă. Hematuria sau piuria semnificativă a fost definită prin prezența a ⩾5 hematii sau globule albe pe câmp de mare putere.

Pentru studiul colonizării cutanate inghinale, proba a fost obținută dintr-o zonă cutanată de 2 cm2 la nivelul inghinală. Pielea a fost frecată timp de 30 s cu un tampon de bumbac umezit în lichid de spălare, așa cum este descris în altă parte . Tamponul a fost introdus într-un tub cu 2 ml de lichid de spălare și a fost exprimat prin apăsarea și rotirea acestuia de partea laterală a tubului timp de 30 s. Această soluție a fost diluată (1:100) în lichid de spălare, iar 2 plăci conținând mediul selectiv au fost inoculate cu 10 µL din ambele lichide (soluții diluate și nediluate).

Toate plăcile de agar au fost inoculate la 35°C timp de 72 h. Izolarea oricărui număr de colonii din urină a fost considerată un rezultat pozitiv. Coloniile suspecte de a fi C. urealyticum au fost examinate prin colorație Gram. Bacteriile coryneforme au fost strecurate pe agar uree Christensen și pe agar 5% sânge de oaie. Identificarea definitivă a unui microorganism urealitic ca fiind C. urealyticum s-a realizat cu ajutorul sistemului API Coryne . Sensibilitatea antimicrobiană a fost realizată pe toate tulpinile de C. urealyticum prin metoda diluției în agar prin utilizarea agar Mueller Hinton cu 5% sânge de oaie.

Definiții clinice. S-a considerat că un pacient se confruntă cu cistită cauzată de C. urealyticum dacă a prezentat simptome de infecție a tractului urinar inferior plus leucociturie și ⩾2 probe de urină pozitive pentru C. urealyticum. S-a considerat că un pacient se confruntă cu o colonizare urinară cu C. urealyticum dacă era asimptomatic, dar dacă uroculturile au fost pozitive pentru această bacterie. Cistita a fost clasificată în mod arbitrar ca fiind acută (simptome prezente timp de <4 săptămâni) sau cronică (simptome prezente timp de >1 lună). Pielonefrita a fost definită ca prezența febrei (>38°C), a durerii de flanc sau a durerii abdominale deasupra grefei renale și detectarea C. urealyticum în urină și/sau sânge. Cistita incrustantă a fost diagnosticată cistoscopic prin prezența unei inflamații cronice a mucoasei vezicale cu leziuni ulcerative și prin prezența calculilor de struvită . Pielita incrustantă a fost definită prin prezența incrustațiilor de struvit pe pelvis în timpul inspecției chirurgicale.

Analiză statistică. Variabilele continue au fost exprimate ca medie ± SD pentru cele cu distribuție normală a rezultatelor testelor. Variabilele categorice au fost exprimate ca procente. Pentru compararea variabilelor continue a fost utilizat testul t nepereche al lui Student, iar pentru compararea proporțiilor a fost utilizat testul χ2 sau testul exact al lui Fisher. Toate testele statistice au fost cu două cozi, iar pragul de semnificație statistică a fost P<.05.

Variabilele semnificative din punct de vedere statistic (P<.05) în analiza univariată au fost introduse într-un model multivariat prin utilizarea regresiei logistice forward stepwise (softul SPSS, versiunea 12.0 ) pentru a identifica factorii de risc independenți pentru infecția cu C. urealyticum și evenimentele independente de rezultat.

Rezultate

În studiu au fost incluși o sută șaizeci și trei de beneficiari de transplant renal (107 bărbați și 56 de femei). Vârsta medie a fost de 44,8±12,9 ani (interval, 18-70 de ani). Rezultatele culturilor la momentul inițial au evidențiat C. urealyticum în urina a 16 pacienți (9,8%) și colonizarea cu C. urealyticum a pielii la 22 de pacienți (13,5%).

Studiul factorilor de risc. Factorii de risc pentru bacteriuria cauzată de C. urealyticum la momentul inițial sunt rezumați în tabelul 1. Factorii de risc determinați prin analiza univariată au fost vârsta (vârsta medie, 50,8 ani pentru cei cu bacteriurie vs. 44,1 ani pentru cei fără bacteriurie; P<.05), sexul feminin (P<.05), infecția tractului urinar de orice etiologie în luna anterioară (P<.001), administrarea de antibiotice în luna precedentă (P<.01), prezența unui cateter uretral timp de >1 lună (P<.05), nefrostomie anterioară (P<.05) și colonizare cutanată cu C. urealyticum (P<.001). În analiza multivariată, au fost detectați următorii factori de risc independenți: administrarea de antibiotice în luna precedentă (OR, 8,04; IC 95%, 1,57-41,06; P=.012), nefrostomia anterioară (OR, 51,59; IC 95%, 3,62-736,06; P=.004) și colonizarea pielii cu C. urealyticum (OR, 208,35; IC 95%, 21,54-2015,22; P<.001).

Date clinice și microbiologice. Au existat 16 pacienți cu bacteriurie cu C. urealyticum (6 care erau asimptomatici, 9 cu cistită acută și 1 cu pielită incrustantă). Simptomele cistitei au fost similare cu cele produse de alte bacterii. Nouă din 10 pacienți au fost simptomatici prima dată când C. urealyticum a fost izolat în urină, în timp ce restul au devenit simptomatici la 1 lună după prima izolare a bacteriei în urină. Tabelul 2 include datele de laborator pentru pacienții cu bacteriurie. Pacienții simptomatici au prezentat urină alcalină (pH >7), hematurie și calculi de struvită mai frecvent decât subiecții asimptomatici. Din cauza numărului mic de cazuri din fiecare grup, diferențele nu sunt semnificative din punct de vedere statistic.

Nouă din 10 subiecți simptomatici au prezentat >2,5×104 unități formatoare de colonii (ufc) pe ml de C. urealyticum în urină. În schimb, toți subiecții asimptomatici au avut <2,5×104 ufc/mL de bacterie. Cincisprezece (93%) din 16 tulpini de C. urealyticum au crescut pe mediu selectiv, dar numai 3 (18%) din 16 tulpini au crescut pe agar sânge de oaie. Prin urmare, mediul selectiv a permis o creștere de 5 ori a recuperării de C. urealyticum în urină (P<.001). Mai mult, în cele 3 cazuri de izolare în mediu convențional, prezența bacteriei nu a fost detectată înainte de 48 h de incubare. Toate tulpinile de C. urealyticum izolate au fost sensibile la vancomicină și teicoplanină și au prezentat diferite niveluri de rezistență la alte antibiotice (tabelul 3).

Tratament și urmărire. Opt subiecți simptomatici cu bacteriurie cauzată de C. urealyticum au fost tratați cu teicoplanină (100-400 mg intramuscular pe zi timp de 14 zile), iar 2 au fost tratați cu vancomicină (20-40 mg/kg pe zi timp de 14 zile). Doi pacienți asimptomatici au primit teicoplanină ca profilaxie. Rezecția chirurgicală a litiazei a fost necesară pentru pacientul cu pielită incrustantă.

Cohorta a avut o durată medie de urmărire de 26,2 luni (SD, 8,7; interval, 1-36 luni). Evoluția subiecților cu bacteriurie, colonizare cutanată cu C. urealyticum sau ambele a fost după cum urmează: 3 din 10 pacienți simptomatici care au fost tratați inițial au prezentat recidive de bacteriurie simptomatică în următoarele 3 luni. Cinci din 9 subiecți care au prezentat doar colonizare cutanată la recrutare au dezvoltat bacteriurie în lunile următoare (toți asimptomatici).

Au fost comparate rezultatele celor cu și celor fără bacteriurie cu C. urealyticum. Următoarele evenimente au fost mai frecvente la cei cu bacteriurie (tabelul 4): spitalizare timp de >30 de zile (P<.05), necesitatea unor proceduri de derivare chirurgicală sau a unei nefrostomii (P<.001), >3 episoade de infecție a tractului urinar (P<.05) și prezența simptomelor de infecție a tractului urinar timp de >1 lună (P<.001). În analiza multivariată, 2 evenimente au fost asociate în mod independent cu bacteriuria cu C. urealyticum în timpul urmăririi pe termen lung: prezența simptomelor de infecție a tractului urinar pentru >1 lună (OR, 27.7; 95% CI, 2,55-300,5) și uropatie obstructivă (OR, 25,9; 95% CI, 4,43-152,31).

Discuție

Raportări anterioare au descris C. urealyticum și complicațiile acestora în rândul beneficiarilor de transplant renal , dar, după cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care a căutat prospectiv prezența acestei infecții într-o cohortă de beneficiari de transplant renal. Această strategie a permis calcularea frecvenței acestei infecții urinare – și anume 9,8%. Această frecvență este mult mai mare decât cea detectată în populația generală internată în spital (0,1% într-un studiu și 0,33% în altul). Trebuie subliniat faptul că, în studiul de față, orice număr de bacterii în urină a fost considerat pozitiv. Dar chiar dacă se iau în considerare doar culturile cu detectarea >105 ufc/mL de C. urealyticum (5 din 163), frecvența este de 3%, mai mare decât în populația neselectată . Receptorii de transplant renal ar trebui să fie considerați ca fiind o populație cu risc foarte ridicat pentru acest tip de infecție.

Colonizarea pielii cu această bacterie a fost un factor de risc independent pentru infecția tractului urinar, dar considerăm că această incidență nu este suficient de mare pentru a introduce această tehnică de screening în rutina clinică. Depistarea sistematică a acestei bacterii în probele de urină nu este probabil indicată, dar ar trebui luată în considerare în cazul în care un beneficiar de transplant renal se confruntă cu oricare dintre următoarele: simptome de infecție cronică a tractului urinar cu culturi de urină convenționale negative, urină alcalină (pH >7), piurie sau hematurie microscopică fără o explicație alternativă, dezvoltarea de cristale de struvit, uropatie obstructivă și cistită sau pielită incrustantă. Este important de reținut că C. urealyticum a fost detectat doar în mediu selectiv sau după o incubare prelungită, astfel încât suspiciunea clinică trebuie comunicată microbiologului atunci când urina este trimisă pentru cultură.

În studiul nostru, manipularea anterioară a tractului urinar (inclusiv nefrostomia) a fost asociată semnificativ cu infecția cu C. urealyticum. Pe de altă parte, această infecție a fost un factor de risc independent pentru dezvoltarea uropatiei obstructive. Este dificil de evaluat rolul lui C. urealyticum într-un astfel de cerc vicios.

Din cauza dimensiunii cohortei, nu a putut fi determinat impactul tratamentului infecției. În studiul de față, pacienții cu infecții simptomatice au fost tratați cu vancomicină (administrare intravenoasă) sau teicoplanină (administrare intramusculară). În viitor, ar trebui testată utilitatea clinică a agenților orali, cum ar fi linezolidul, pentru tratamentul acestei infecții urinare. Linezolidul a demonstrat o bună activitate in vitro împotriva C. urealyticum , dar nu a fost raportată nicio experiență clinică. Dimensiunea prezentului studiu nu este suficientă pentru a evalua relevanța tratamentului profilactic al subiecților asimptomatici.

Studiul are unele limitări. Pacienții nu au fost selectați în mod sistematic; aceștia au fost transplantați renali consecutivi, asistați în cabinet sau în secția de spital, indiferent de timpul scurs de la transplant. Pacienții care nu au izolat C. urealyticum în urină sau pe piele la momentul inițial nu au fost urmăriți cu noi culturi. Deoarece acești subiecți ar fi putut dezvolta infecția mai târziu, nu putem fi siguri dacă incidența acestei infecții este chiar mai mare decât cea detectată în studiul nostru.

În urma acestui studiu, concluzionăm că infecția tractului urinar cauzată de C. urealyticum este o infecție subdiagnosticată la beneficiarii de transplant renal. Ar trebui luată în considerare pentru fiecare beneficiar de transplant renal cu uropatie obstructivă, în principal în prezența urinei alcaline, a litiazei cu struvită și/sau a piuriei „sterile”. Tratamentul său ar putea fi decisiv pentru prevenirea unor noi complicații, cum ar fi cistita incrustantă sau pielita incrustantă.

Recunoștințe

Vă mulțumim domnului Martin J. Smyth pentru revizuirea versiunii engleze a manuscrisului.

Sprijin financiar. F.L.-M. a beneficiat de un grant de la Fundación Mutua Madrileña.

Conflicte potențiale de interese. Toți autorii: niciun conflict.

.