Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: Long-Term Follow-Up from a Large Institution

Introducere

Sarcomul pleomorf nediferențiat (UPS), care înainte era descris ca histiocitom fibros malign (MFH), prezintă o provocare diagnostică și terapeutică. MFH a fost descris pentru prima dată în 1964,1 și reprezenta anterior un grup de sarcoame ale țesuturilor moi (STS) care era considerat a fi de stirpe probabil fibrohistiocitară sau fibroblastică. Cu toate acestea, clasificarea MFH a fost eliminată în conformitate cu liniile directoare de clasificare a STS ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) în 2002, din cauza lipsei originii histiocitare adevărate și fusese înlocuită cu termenul de UPS.2-5 Diagnosticul de UPS se baza exclusiv pe absența unei linii de diferențiere specifice și reprezenta o provocare în ciuda tehnicilor avansate și a examinării histologice atente.6

UPS a fost unul dintre cele mai frecvente STS care a apărut în principal la pacienții cu vârste cuprinse între 50 și 70 de ani.7 Majoritatea UPS a apărut la nivelul extremităților, putând fi întâlnit și în alte părți ale corpului, cum ar fi peretele toracic, retroperitoneul, capul și gâtul etc.7 Rezecția chirurgicală agresivă a rămas principalul tratament. Recidiva locală a apărut la 13-42% dintre pacienți, iar metastazele la distanță au putut fi găsite la 31-35% dintre pacienți, în ciuda intervenției chirurgicale agresive.7-9 Conform rapoartelor anterioare, chimioterapia ar putea fi paliativă, deși a demonstrat unele beneficii.10 Și, radioterapia ar putea fi utilizată pentru controlul local, cu toate acestea, aproximativ 3-5% dintre UPS au apărut într-un situs anterior de radioterapie terapeutică pentru o afecțiune malignă fără legătură, ceea ce face ca radioterapia să fie controversată.11

În prezent, este urgentă clarificarea și actualizarea prognosticului pacienților care suferă de UPS cu o perioadă lungă de urmărire datorită schimbărilor în criteriile de clasificare. Prin urmare, am efectuat acest studiu cu scopul de a analiza caracteristicile clinico-patologice ale UPS și de a identifica factorii de prognostic cu o perioadă lungă de urmărire.

Materiale și metode

Selecția pacienților

Între noiembrie 2004 și iulie 2016, 130 de pacienți cu UPS au fost tratați la spitalul nostru. Toți pacienții au fost introduși într-o bază de date computerizată în timpul spitalizării lor, iar datele de urmărire au fost înregistrate pentru fiecare pacient. Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică al Centrului de Cancer al Universității Fudan din Shanghai și a fost realizat în lumina ghidurilor aprobate. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții. Pacienții ar fi fost incluși în acest studiu dacă îndeplineau următoarele criterii: (1) rezecțiile chirurgicale au fost efectuate la spitalul nostru, au fost excluși pacienții care au primit doar chimioterapie și/sau radioterapie, (2) au fost excluși pacienții cu alte tipuri de tumori sincrone, (3) diagnosticul de UPS confirmat histologic și (4) datele de urmărire au fost înregistrate complet. Informațiile clinice, cum ar fi datele demografice ale pacienților, caracteristicile tumorii (localizare, dimensiune, grad și adâncime), calitatea rezecției, istoricul tratamentului anterior, stadiul AJCC, structurile importante (osoase, vasculare și/sau nervoase) implicate sau nu și terapia adjuvantă au putut fi găsite în baza noastră de date computerizată. În cele din urmă, 100 de pacienți UPS cu tumori primare sau recurente au fost înrolați în studiul nostru.

Rezecțiunile au fost clasificate în 2 grupe: rezecție tumorală grosieră (R0) și rezecție paliativă (R1/R2). R0 = s-a referit la marjele chirurgicale microscopice tumorale negative; R1 = s-a referit la marjele chirurgicale microscopice tumorale pozitive; și R2 = s-a referit la marjele chirurgicale macroscopice tumorale pozitive. Dimensiunile tumorilor (stadiul T) au fost măsurate în funcție de diametrul cel mai lung folosind specimene rezecate după operație și au fost clasificate în 2 grupe, T1 (5 cm) și T2 (>5 cm) (Figura 1). Tumorile care au luat naștere deasupra fasciei superficiale fără invazia fasciei și tumorile care au luat naștere sub fascia superficială cu invazie prin fascia au fost clasificate ca tumori superficiale și, respectiv, tumori localizate în profunzime. Tumorile retroperitoneale au fost, de asemenea, definite ca tumori situate profund. Gradul tumorii (G2/G3) a fost definit de sistemul de clasificare al Grupului de clasificare a sarcomului din cadrul Federației Franceze a Centrelor de Cancer (FNCLCC).12 Toate tumorile au fost clasificate în funcție de standardele AJCC 2010.13 Structurile importante implicate au însemnat că cel puțin o structură, cum ar fi osul, vasul de sânge sau nervul, a fost invadată de tumoră. Informațiile privind profunzimea tumorii, calitatea rezecției, gradul tumoral și structurile importante implicate au fost determinate de raportul chirurgical și/sau raportul de patologie. Toate probele histopatologice au fost confirmate la Institutul de Patologie al Centrului de Cancer al Universității Fudan din Shanghai de către doi patologi (figura 2).

Figura 1 Imagini reprezentative ale RMN (A&B).

Figura 2 Imagini reprezentative ale UPS colorate cu hematoxilină și eozină: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Date de urmărire și analiză statistică

Timp de supraviețuire generală (OS) a fost calculat de la data intervenției chirurgicale până la data decesului sau până la ultimul timp de urmărire. Timpul de supraviețuire fără recidivă locală (LRFS) și timpul de supraviețuire fără metastaze (MFS) au fost măsurate de la data rezecției chirurgicale până la data determinării patologice sau radiografice a bolii recurente sau, respectiv, a bolii metastatice. Pentru pacienții în viață sau fără înregistrări de recidivă locală sau metastaze la distanță, urmărirea a fost cenzurată la momentul ultimei urmăriri. Datele de urmărire au fost colectate prin apeluri telefonice și fișe medicale. Toți cei 100 de pacienți au fost urmăriți fie până în ianuarie 2019, fie până la data decesului.

Mediana OS, LRFS și MFS au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier. Testul log rank a fost utilizat pentru a identifica potențialii factori prognostici, cum ar fi dimensiunea tumorii, adâncimea tumorii, calitatea rezecției, gradul tumoral și așa mai departe. Și, modelul de regresie cu hazard proporțional Cox a fost aplicat pentru a efectua analiza univariată și analiza multivariată. Factorii vor fi introduși în analiza multivariată dacă au fost semnificativi în analiza univariată. Toate analizele statistice au fost efectuate cu SPSS 21.0, iar nivelul de semnificație pentru toate statisticile a fost stabilit la P<0,05.

Rezultate

Caracteristicile pacienților

În acest studiu, au fost analizate datele complete a 100 de pacienți cu UPS care au fost supuși unor intervenții chirurgicale la centrul de cancer al Universității Fudan din Shanghai între noiembrie 2004 și iulie 2016. Datele, inclusiv datele demografice ale pacienților, caracteristicile tumorale și așa mai departe, sunt enumerate în tabelul 1. Au fost 60 de bărbați și 40 de femei, iar vârsta mediană a fost de 58,5 ani (interval, 15-85 ani). Cincizeci și doi de pacienți au prezentat boli primare și alți 48 de pacienți au prezentat boli recurente. Cele mai frecvente localizări au fost extremitățile (n=55), urmate de trunchi (n=35) și retroperitoneu (n=9). Dimensiunea mediană a tumorii a fost de 5,75 cm (interval, 1-30 cm). Din totalul de 100 de pacienți, 49 de pacienți au prezentat un stadiu T1 (5cm) și 51 de pacienți au prezentat un stadiu T2 (>5cm). În plus, au existat 2 pacienți cu tumori apărute în cap și, respectiv, în atriul stâng. Patruzeci și nouă de pacienți au prezentat tumori care invadează în profunzime, care au fost comparabile cu 51 de pacienți cu tumoare superficială. Conform sistemului de clasificare FNCLCC, gradele tumorale la 45 de pacienți au fost de grad intermediar (G2), iar gradele celorlalți 55 de pacienți au fost de grad înalt (G3). Rezecțiile R0 au fost aplicate pentru 72 de cazuri, în timp ce ceilalți 28 de pacienți au fost supuși unor rezecții R1/R2. Conform ultimului standard AJCC 2010 pentru STS, 46 de pacienți au prezentat stadiul II și 54 de pacienți au fost în stadiul III/IV. Structuri importante, inclusiv osoase, vasculare sau nervoase invadate de tumori au putut fi găsite la 27 de pacienți, conform rapoartelor chirurgicale, iar cea mai frecvent invadată structură a fost nervul (n=12), urmată de vasele de sânge (n=11) și os (n=11). Tratamente adjuvante postoperatorii au fost aplicate la 31 de pacienți, dintre care, 19 pacienți au primit radioterapie adjuvantă, 11 pacienți au primit chimioterapie și 1 pacient a primit ambele. În timpul urmăririi, 40 de pacienți au suferit de recidivă locală postoperatorie, iar la 25 de pacienți au apărut metastaze la distanță, în care în principal metastaze la plămâni (n=14).

Tabelul 1 Caracteristicile pacienților

Analiza datelor

Până în ianuarie 2019, 56 de pacienți au decedat din cauza bolii sau a complicațiilor acesteia. Durata mediană de urmărire a fost de 94 de luni (interval, 1,5-154 luni). Rata OS la 5 ani, rata LRFS la 5 ani și rata MFS la 5 ani au fost de 53%, 55% și, respectiv, 70%. Mediana OS a fost de 70,5 luni (95% CI, 35,5-105,5 luni), în timp ce mediana LRFS și MFS nu a fost încă atinsă.

Factorii care influențează OS, LRFS și MFS în analizele univariate și analiza multivariate au fost enumerați în tabelele 2-4, respectiv. În analiza univariată, pacienții cu vârsta >60 de ani la momentul intervenției chirurgicale au prezentat LRFS net mai scurtă în comparație cu pacienții cu vârsta ≤60 de ani , în timp ce diferența de SG și SFS între cele două grupuri nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0634, p=0,6745, respectiv). În ceea ce privește tipul de prezentare, bolile recurente au prezentat o OS și LRFS nefavorabile față de bolile primare , în timp ce nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri pentru MFS (p=0,6991). În ceea ce privește dimensiunea tumorii, stadiul T1 a avut un rezultat favorabil pentru OS (HR=2,552; 95% CI, 1,493-4,36; p= 0,0004; Figura 3B); cu toate acestea, nu a fost observată o diferență semnificativă între cele două grupuri pentru LRFS (p=0,5211) și MFS (p=0,0570). Comparativ cu pacienții cu tumori situate deasupra fasciei superficiale, pacienții cu tumori localizate în profunzime ar duce la o SG mai scurtă (HR=1,894; 95% CI, 1,116-3,214; p=0,0160) și SFS (HR=2,192; 95% CI=1,006-4,773; p=0,0438; Figura 4C), altele decât LRFS (p=0,5265). Rezultate similare au fost observate și în ceea ce privește calitatea rezecției, rezecțiile R1/R2 ar reduce semnificativ timpul de OS (HR=1,966; 95% CI, 1,072-3,608; p=0,0112) și timpul LRFS (HR=1,953; 95% CI, 0,9588-3,979; p=0,0328; Figura 4A) în comparație cu rezecțiile R0. În ceea ce privește gradul tumoral, pacienții cu grad intermediar (G2) au prezentat un timp LRFS evident mai lung în comparație cu cei cu grad înalt (G3) (HR=2,55; 95% CI, 1,369-4,748; p=0,0072; Figura 4B). În plus, stadiul AJCC și structurile importante implicate au fost asociate în mod semnificativ cu OS, respectiv . În acest studiu, alți factori de prognostic, cum ar fi sexul, localizarea tumorii, chimioterapia adjuvantă și radioterapia nu au avut diferențe semnificative în ceea ce privește OS, LRFS și MFS în analizele univariate.

.

Tabelul 2 Factorii care influențează OS în analiza univariată și analiza multivariată

.

Tabelul 3 Factorii care influențează LRFS în analiza univariată și în analiza multivariată

.

Tabelul 4 Factorii care influențează MFS în analiza univariată și în analiza multivariată

Figura 3 (A) Rezultatul supraviețuirii în funcție de tipul de prezentare a tumorii pentru SG; (B) Rezultatul supraviețuirii în funcție de dimensiunea tumorii pentru OS; și (C) Rezultatul supraviețuirii în funcție de structurile importante implicate sau nu pentru OS.

Figura 4 (A) Rezultatul supraviețuirii în funcție de gradul de rezecție pentru LRFS; (B) rezultatul supraviețuirii în funcție de gradul tumorii pentru LRFS; și (C) rezultatul supraviețuirii în funcție de profunzimea tumorii pentru MFS.

În analiza multivariată, prezentarea tumorii (HR=1,821; 95% CI, 1,050-3,157; p=0,033), dimensiunea tumorii (HR=2,254; 95% CI, 1,290-3,938; p=0,004) și structurile importante implicate (HR=1,836; 95% CI, 1,050-3,210; p=0,033) au fost factori prognostici independenți asociați cu OS. Între timp, vârsta (HR=2,005; 95% CI, 1,058-3,801; p=0,033), calitatea rezecției (HR=1,920; 95% CI, 1,014-3,638; p=0,045) și gradul tumorii (HR=2,717; 95% CI, 1,322-5,585; p=0,007) au fost factori prognostici independenți pentru LRFS, iar adâncimea tumorii a fost un factor prognostic independent pentru MFS (HR=2.219; 95% CI, 1,000-4,921; p=0,050).

Discuție

Sarcomul pleomorf nediferențiat (UPS), care a fost numit anterior histiocitom fibros malign (MFH), a fost cel mai frecvent sarcom de țesut moale (STS). Cu toate acestea, diagnosticul și tratamentul pentru acest subtip de STS au rămas o provocare. În prezent, literatura disponibilă despre UPS era limitată din cauza actualizării reclasificării STS. Pentru a înțelege mai bine comportamentul biologic și manifestările clinice ale UPS, am efectuat acest studiu cu scopul de a descrie caracteristicile clinice ale UPS și am identificat predictorii de rezultate slabe.

În studiul nostru, sexul, incluzând 60 de bărbați și 40 de femei, care a prezentat o ușoară prejudecată de gen, nu a prezentat diferențe semnificative asociate cu OS, LRFS și MFS, ceea ce a fost în conformitate cu rapoartele anterioare.14-17 În ceea ce privește vârsta pacienților, valoarea de separare optimă a fost diferită de la 40 la 70 de ani în diferite rapoarte.9,18-20 În acest studiu, valoarea de cutoff a vârstei a fost de 60 de ani, iar vârsta de peste 60 de ani a prezentat o LRFS semnificativ mai proastă în analiza univariată, cu toate acestea, analiza multivariată a reevaluat faptul că vârsta nu a fost un predictor independent pentru LRFS, ceea ce a fost în concordanță cu rapoartele anterioare, în ciuda ușoarei distorsiuni privind valoarea de cutoff optimă a vârstei.

În comparație cu tumorile care au apărut la extremități, tumorile de trunchi nu au prezentat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic pentru OS, LRFS și MFS în cohorta noastră. Cu toate acestea, un raport21 a arătat că tumora localizată la nivelul capului și gâtului a avut un prognostic favorabil datorită unei dimensiuni mai mici și a unui grad mai mic, în contrast cu Sabesan, care a raportat că tumorile de la nivelul capului și gâtului ar avea un rezultat slab din cauza rezecției inadecvate.22 În concluzie, dimensiunea tumorii, gradul, profunzimea sau implicarea unor structuri importante pot juca un rol crucial în prognosticul pacienților.

Din cauza diferențelor la nivelul diagnosticului și tratamentului, aproape jumătate dintre pacienți au prezentat boli recurente în studiul nostru. Și, am constatat că pacienții cu boli recurente au avut un rezultat semnificativ mai rău pentru OS și LRFS în analiza univariată. Rezultatul a fost în concordanță cu studiile lui Lehnhardt și Guo.18,23 Mai mult, prezentarea tumorii a fost un predictor independent asociat cu OS în analiza multivariată. Această descoperire a sugerat că tratamentul inițial ar trebui să fie atent de către experții în domeniul sarcomului.

În ceea ce privește dimensiunea tumorii, valoarea de tăiere optimă a fost diferită de la 5 cm la 10 cm în diverse literaturi. Am clasificat pacienții în două grupuri, grupul T1 (5cm) și grupul T2 (>5cm). Analiza multivariată a arătat că dimensiunea tumorii a fost un factor de prognostic independent pentru OS, care a fost în concordanță cu Peiper și Ozcelik.16,24 În plus, Roland a identificat că pacientul cu o tumoare mai mică de 10 cm a avut un rezultat favorabil.14 Mai mult, Roland și Doussal au raportat că o dimensiune mai mare a tumorii a fost asociată în mod semnificativ cu un prognostic slab pentru MFS, în ciuda unei ușoare prejudecăți privind valoarea de separare optimă, care nu a putut fi observată în studiul nostru.14,20 Am crezut că aceste rezultate diferite în diferite tipuri de literatură ar putea fi atribuite diferenței în ceea ce privește valoarea de tăiere optimă a dimensiunii tumorii, în conformitate cu cercetarea lui Grimer privind importanța dimensiunii pentru sarcoame.25 Din cauza localizării profunde, a dimensiunii în general mari a UPS, tumora a invadat adesea structurile importante, cum ar fi vasele de sânge, nervul și osul. În această cohortă, implicarea structurilor importante a fost un factor de prognostic independent asupra SG. Prin urmare, am pledat pentru rezecția planificată în centrul de sarcom profesionist la prima vizită.

Conform studiilor anterioare, unele studii au raportat că tumora profundă nu a fost legată de o OS mai proastă,14,17,23 în timp ce unele studii au arătat că există o diferență semnificativă între tumora profundă și tumora superficială asupra OS sau DSS.16,24 În studiul nostru, am constatat că pacienții cu tumoare profundă au avut un prognostic mai prost pentru OS. Nu a existat un efect semnificativ al tumorii profunde asociat cu LRFS în unele literaturi, iar studiul nostru a fost în concordanță cu acestea. Cu toate acestea, am observat că tumora profundă a avut un rezultat mai rău pentru MFS, ceea ce a fost în concordanță cu studiul lui Ozcelik.24

În ceea ce privește calitatea rezecției, studiul nostru a arătat că rezecția R0 a fost un factor de prognostic favorabil pentru supraviețuirea globală și supraviețuirea recidivei locale, în timp ce nu a existat nicio diferență semnificativă pentru MFS între pacienții cu rezecții R0 și pacienții cu rezecții R1/R2. Rezultatele noastre au fost susținute de studii anterioare,14,16,23,24,26 și aceste date au manifestat faptul că marja chirurgicală clară a fost un factor de prognostic favorabil pentru recidiva locală. Așadar, am făcut tot posibilul pentru a obține o marjă chirurgicală clară și am susținut rezecția extinsă pentru pacienții care au avut rezecții neplanificate în centrul nostru.

Influența gradului tumoral asupra prognosticului a fost raportată de majoritatea literaturii de specialitate. În conformitate cu sistemul de clasificare al Grupului de Sarcom din cadrul Federației Franceze a Centrelor de Cancer (FNCLCC),12 am clasificat pacienții în două grupuri , iar rezultatele noastre au arătat că pacienții cu tumori de grad înalt au prezentat un rezultat negativ asociat cu LRFS. Stadiul AJCC al pacienților a fost, de asemenea, evaluat în studiul nostru, și am constatat o diferență semnificativă între stadiul AJCC și OS. Hsu a arătat că stadiul III/IV a fost corelat cu OS și MFS mai proaste,17 în timp ce Winchester a găsit o asociere între stadiul AJCC și LRFS și MFS.27 În general, pacienții în stadiu avansat au prezentat un rezultat mai rău în orice tip de tumori, astfel încât am pledat pentru un diagnostic precoce și un tratament precoce.

În ceea ce privește terapia adjuvantă postoperatorie, chimioterapia adjuvantă a rămas controversată în UPS, iar studiul nostru nu a arătat niciun beneficiu al acesteia, ceea ce a fost în concordanță cu unele rapoarte.10,28,29 Cu toate acestea, s-a constatat că comportamentul malign al UPS poate fi legat de tranziția epitelială-mesenchimală (EMT) într-un studiu de transformare și s-a constatat, de asemenea, expresia unor gene, cum ar fi laptm4a și laptm4b, legate de rezistența la chimioterapie, care a fost raportată în alte tumori chimiorezistente, cum ar fi cancerul de sân.30 Această cercetare ne-a ajutat să înțelegem mai profund caracteristicile moleculare ale UPS și ne-a oferit o anumită înțelegere a rezistenței la chimioterapie a UPS. În plus, în cercetările lui Zheng au fost descoperite noi gene de fuziune, inclusiv PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1, ceea ce a oferit un indiciu important pentru terapia țintită.31 În ceea ce privește radioterapia adjuvantă, Belal9 a raportat că radioterapia adjuvantă a fost legată de un risc scăzut de recidivă locală, iar Hsu17 a arătat că aceasta ar putea îmbunătăți controlul local, în timp ce datele noastre nu au arătat niciun beneficiu în ceea ce privește prelungirea duratei de supraviețuire generală, a duratei de recidivă locală și a duratei de metastază. În plus, radioterapia ar putea duce la UPS asociat cu radiații, care a fost asociat cu rezultate clinice mai proaste decât leziunile sporadice.11 Așadar, doza și timpul de radioterapie ar trebui să fie controlate cu strictețe.

Concluzie

UPS a fost unul dintre cele mai frecvente tipuri de STS cu dimensiuni în general mari și proximitate frecventă față de structurile vitale. Rezecția R0 a rămas pilonul de bază al tratamentului. În studiul nostru, prezentarea tumorii, dimensiunea tumorii și structurile importante implicate au fost factori prognostici independenți asociați cu SG, ceea ce a justificat că tratamentul precoce și primar a fost foarte important. Sperăm că studiul nostru poate facilita în continuare cercetarea prospectivă și luarea deciziilor clinice la pacienții cu UPS.

.