Un caz rapid fatal de toxicitate cu doze mici de metotrexat

Abstract

O femeie în vârstă de 82 de ani s-a prezentat cu multiple ulcerații orale și malenă timp de 1 săptămână. Testele ei de laborator au evidențiat pancitopenie și insuficiență renală acută. Avea antecedente de poliartrită reumatoidă pentru care lua săptămânal 7,5 mg de metotrexat și boală renală cronică în stadiul 4 de nefropatie diabetică. În timpul spitalizării, a dezvoltat pneumonie și șoc septic care a necesitat norepinefrină și vasopresină. A fost supusă la hemodiafiltrare venovenoasă continuă. Au fost administrate leucovorin, filgrastim și multiple transfuzii de hematii și trombocite. A rămas hipotensivă și pancitopenică în ciuda tuturor intervențiilor. A decedat în ziua 6 de spitalizare din cauza insuficienței respiratorii acute hipoxice datorate șocului septic.

1. Introducere

Am dorit să raportăm acest caz pentru a crea conștientizarea faptului că toxicitatea metotrexatului poate fi fatală. Deși în tratamentul poliartritei reumatoide se utilizează un regim cu doze mici, acesta poate fi potențial toxic în prezența bolii renale cronice, în special la vârstnicii cu multiple comorbidități. Ghidurile Colegiului American de Reumatologie au oferit recomandări privind monitorizarea hemogramelor complete (CBC), a transaminazelor hepatice și a creatininei și menționează că, în prezența comorbidităților, se justifică o monitorizare mai frecventă; cu toate acestea; lipsesc ghidurile specifice în prezența bolii renale cronice. Metotrexatul trebuie utilizat cu cea mai mare prudență în prezența bolii renale cronice.

2. Prezentare

O femeie în vârstă de 82 de ani s-a prezentat la camera de urgență cu plângeri de ulcere orale sângerânde și scaune negre și gudronoase timp de 1 săptămână. Anamneza medicală anterioară a fost semnificativă pentru fibrilație atrială paroxistică pentru care lua apixaban, artrită reumatoidă pentru care lua 7.5 mg de metotrexat o dată pe săptămână timp de 6 ani, boală coronariană cu plasarea unui stent pe artera circumflexă stângă și pe artera coronară dreaptă cu 6 ani în urmă, insuficiență cardiacă congestivă cu fracție de ejecție redusă pentru care lua digoxină și furosemid, diabet zaharat de tip 2 cu repaglinidă, hipertensiune arterială și boală renală cronică în stadiul 4 secundară diabetului și hipertensiunii. La momentul prezentării, semnele ei vitale erau stabile. Avea multiple ulcere orale sângerânde, iar examenul rectal digital nu a evidențiat sânge proaspăt, dar sângele ocult a fost pozitiv.

Numărul ei complet de sânge a evidențiat o hemoglobină de 8,1 g/dL cu MCV de 106,8 fL în concordanță cu o anemie macrocitară, un număr de trombocite de 73 × 103/µL, un număr de WBC de 4.0 × 103/µL cu un număr absolut de neutrofile de 500, sodiu 147 mEq/L, potasiu 6,0 mEq/L, bicarbonat 14 mEq/L, creatinină 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, fosfatază alcalină 56 U/L, nivel de digoxină de 1,3 ng/mL și nivel de metotrexat de 0,27 µmol/L. EKG-ul cu 12 derivații a evidențiat bloc AV de gradul 1, iar telemetria a arătat pauze frecvente de 2,5 secunde și escaladarea la blocaj de tip 2 pe alocuri. Radiografia toracică la internare a arătat cardiomegalie, dar nicio boală pulmonară. Directivele avansate ale pacientei indicau că aceasta nu dorea resuscitare.

Au fost revizuite rezultatele anterioare de laborator și s-a observat că declinul funcției renale a avut loc într-un interval de două săptămâni. Ea a avut testele funcției renale efectuate cu 2 săptămâni înainte de prezenta internare, care au arătat începutul înrăutățirii funcției renale în comparație cu valorile inițiale, cu o creatinină de 3,58 mg/dL și un eGFR de 12 ml/min/1,73 m2. Cu toate acestea, a continuat să ia metotrexat.

În timpul primei zile de spitalizare, a avut 2 episoade de hematemeză, după care hemoglobina și trombocitele au scăzut la 7,4 g/dL și, respectiv, 29 × 103/µL. Numărul de WBC a fost de 500/mm3 și numărul absolut de neutrofile a scăzut la zero. Pacientei i s-a administrat leucovorin intravenos 100 mg la fiecare 6 ore și filgrastim 480 mcg subcutanat o dată pe zi, deoarece era neutropenică. I s-au administrat 2 unități de concentrat de hematii și 1 unitate de transfuzie de trombocite. Nivelul hemoglobinei și al trombocitelor a ajuns la 8,1 g/dl și, respectiv, 30 × 103/µL. S-a administrat, de asemenea, Darbepoetin 60 mcg subcutanat. S-a administrat soluție salină normală intravenoasă cu bicarbonat 40 mEq la 50 cc/oră. A fost inițiată hemodializa; cu toate acestea, pacienta a devenit hipotensivă, cu PAM variind între 55 și 60 mmHg. A fost apoi începută hemodiafiltrarea venovenoasă continuă (CVVHFD).

În a doua zi de spitalizare, pacienta a avut un vârf de febră de 101,2F. Radiografia toracică a fost repetată și a evidențiat opacitate în câmpul pulmonar mediu și inferior stâng, sugerând consolidare. S-au trimis imediat hemoculturi și au fost inițiate empiric meropenem IV 1 g la fiecare 12 ore, vancomicină IV 1 gram dozat zilnic în funcție de nivelurile trough și caspofungină IV 50 mg la fiecare 24 de ore. Hemoculturile au evidențiat Klebsiella pneumoniae. S-au continuat antibioticele cu spectru larg. Nivelurile de MTX au avut o tendință de scădere la 0,18 µmol/L. Numărul absolut de neutrofile a ajuns doar la 100/mm3. Saturația oxigenului a fost menținută peste 90% cu ajutorul unei canule nazale cu debit mare la 40 L/min.

În ziua 3, a devenit din ce în ce mai hipotensivă din cauza șocului septic, necesitând norepinefrină la 14 mcg/min. De asemenea, s-a adăugat vasopresină la 0,03 unități/min. Salvarea cu leucovorin a fost întreruptă deoarece nivelurile de MTX erau acum de 0,02 µmol/L. Trombocitele au scăzut la 13 × 103/µL, prin urmare a fost transfuzată 1 unitate de trombocite. În ciuda administrării de filgrastim, numărul absolut de neutrofile a scăzut din nou la zero, cu un număr de WBC de 300/mm3. S-a inițiat, de asemenea, administrarea intravenoasă de hidrocortizon 100 mg la fiecare 8 ore pentru șocul septic. În ziua 4, pacientul a continuat să necesite doze mari de norepinefrină și vasopresină. Hemoculturile repetate au fost negative.

A rămas hipotensiv, necesitând cantități tot mai mari de noradrenalină. Neutropenia, anemia și trombocitopenia au persistat. Obiectivele îngrijirii au fost discutate cu familia în ziua 5 și s-a decis oprirea CVVHFD și retragerea îngrijirii în timp ce se inițiază măsuri de confort. Pacienta a expirat în ziua 6 de spitalizare din cauza insuficienței respiratorii acute hipoxice datorate șocului septic.

3. Discuție

Acesta este un caz al unei femei în vârstă cu multiple comorbidități care a suferit un declin fatal al stării de sănătate care a fost declanșat de continuarea tratamentului cu metotrexat în doze mici pentru poliartrita reumatoidă, care în general este un medicament excelent pentru artrita inflamatorie cu un profil de siguranță bun, în ciuda înrăutățirii funcției renale. Disfuncția renală a dus la acumularea de niveluri toxice de metotrexat, ceea ce a dus la pancitopenie și a făcut-o pe pacientă susceptibilă la infecții și septicemie severă, provocându-i în cele din urmă decesul.

Methotrexatul este considerat în prezent medicamentul antireumatic modificator de boală (DMARD) de primă linie . Este un antimetabolit care inhibă în mod competitiv conversia dihidrofolatului în tetrahidrofolat prin legarea la dihidrofolat reductaza. Tetrahidrofolatul este esențial pentru sinteza timidinei și a purinelor necesare pentru sinteza ADN-ului. Tratamentul cu doze mari de metotrexat este definit ca o doză mai mare de 500 mg/m2 administrată intravenos și este utilizat în principal în tratamentul diferitelor tumori maligne . Regimul cu doze mici (5 mg până la 25 mg o dată pe săptămână) a fost utilizat pe scară largă și în condiții de siguranță în tratamentul poliartritei reumatoide, psoriazisului și multor alte boli reumatologice.

Prevalența poliartritei reumatoide la vârstnici este în creștere în ultimele două decenii, iar în multe țări, prevalența poate fi de până la 40% la pacientul vârstnic (peste 65 de ani) . Numeroase studii au dovedit siguranța sa la acest grup de pacienți. În 1995, Felson et al. au făcut analize asupra datelor reunite din 11 studii clinice cuprinzând 496 de pacienți, care au arătat că nici vârsta, nici insuficiența renală nu au avut niciun efect asupra eficacității metotrexatului; cu toate acestea, toxicitatea acestuia a rămas neschimbată la vârstnici, dar a crescut semnificativ la pacienții cu funcție renală redusă . În 1996, Bologna și colab. au studiat efectele tratamentului cu metotrexat în doze mici la 469 de pacienți și au concluzionat că vârsta la inițierea tratamentului cu metotrexat nu a influențat eficacitatea sau toxicitatea acestuia . Acest lucru a dus la concluzia că funcția renală redusă la pacientul nostru ar putea fi responsabilă de toxicitatea severă.

Deoarece peste 90% din metotrexat este excretat și neschimbat renal prin mecanismul de filtrare glomerulară, secreție tubulară și reabsorbție tubulară, timpul de înjumătățire prin eliminare crește și clearance-ul scade odată cu gradul de insuficiență renală . Medicamente care determină scăderea eliminării renale (aminoglicozide, ciclosporină, antiinflamatoare nesteroidiene, sulfonamide, probenecid, salicilați, penicilină, colchicină, cisplatin, și alte medicamente nefrotoxice) și medicamentele care determină deplasarea metotrexatului de la situsurile sale de legare la proteine (salicilați, probenecid, sulfonamide, barbiturice, fenitoină, retinoizi, sulfoniluree și tetracicline) îi cresc semnificativ toxicitatea.

Studiul MATRIX (Methotrexate and Renal Insufficiency study) efectuat în 2004 a concluzionat că doar creatinina serică nu este suficientă pentru a evalua insuficiența renală la pacienții care iau metotrexat și a sugerat să se urmărească măsurarea clearance-ului creatininei . De atunci, au fost publicate numeroase ghiduri privind ajustarea dozelor de metotrexat în funcție de insuficiența renală. University College London Hospital a compilat împreună multe referințe și a sugerat că doza de metotrexat ar trebui să fie redusă la 65% pentru clearance-ul creatininei sub 60 ml/min și la 50% pentru clearance-ul creatininei sub 45 ml/min. Suspendarea totală a metotrexatului a fost sugerată în cazul în care clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min. Utilizarea concomitentă a altor medicamente nefrotoxice, așa cum s-a menționat mai sus, este, de asemenea, un factor important în ajustarea dozei de metotrexat la pacienții cu disfuncție renală. Nu este clar de ce pacientul nostru a continuat să ia metotrexat în ciuda înrăutățirii funcției renale. Era o doamnă în vârstă care lua mai multe medicamente și care locuia singură și se poate specula că nu a fost capabilă să aibă grijă de ea însăși în mod adecvat.

Nu mai este nevoie să spunem că pacienții care iau metotrexat au nevoie de teste de laborator regulate pentru a-și monitoriza funcția renală, funcția hepatică și hemograma. Colegiul American de Reumatologie (American College of Rheumatology) are linii directoare pentru urmărirea pacienților care iau metotrexat cu teste de sânge de rutină care constau într-o hemogramă completă, un test al funcției hepatice și creatinină. În cazul în care pacientul ia medicamentul de mai mult de 6 luni, este necesar ca analizele de sânge să fie efectuate la fiecare 12 săptămâni. Cu toate acestea, în prezența comorbidităților sau a unor rezultate de laborator anormale, se justifică o monitorizare mai frecventă.

Dacă nu este ajustat renal, poate duce la evenimente adverse care se manifestă cel mai frecvent sub formă de mucozită, hepatotoxicitate, nefrotoxicitate și mielosupresie. Cea mai mare parte a profilului de toxicitate a fost studiată la pacienții care au luat metotrexat în doze mari pentru cancere. Puține studii au fost realizate cu privire la toxicitatea metotrexatului în doze mici. Într-un studiu realizat de Kivity et al. au fost studiate caracteristicile clinice și factorii de risc pentru toxicitatea metotrexatului în doze mici la 28 de pacienți. Pancitopenia a fost cea mai frecventă manifestare a toxicității metotrexatului în doze mici, observată la 78,5% din cohortă, în timp ce hepatoxicitatea sub forma unei creșteri ușoare a enzimelor hepatice a fost observată doar la 28%. Acest lucru este în concordanță cu pacientul nostru care a prezentat pancitopenie cu teste normale ale funcției hepatice. Aceștia au constatat, de asemenea, că monitorizarea nivelului de medicament nu a fost corelată cu gradul de pancitopenie, iar nivelurile serice ale medicamentului nu au fost diferite la pacienții care au murit din cauza toxicității față de cei care s-au recuperat . Cu toate acestea, există recomandări de tendință a nivelurilor de metotrexat până când nivelul este <0,1 µM . Într-un alt studiu de caz realizat de Calvo-Romero și colab. s-a constatat că pancitopenia datorată terapiei cu doze mici de metotrexat este mai probabil să apară în prezența insuficienței renale . Mori și colab. au analizat retrospectiv 40 de cazuri de mielosupresie indusă de metotrexat în doze mici și au concluzionat că mielosupresia poate apărea brusc în orice moment în timpul tratamentului. Ei au menționat, de asemenea, că nivelul albuminei serice și suplimentarea cu acid folic au fost cei mai importanți factori de risc care afectează severitatea pancitopeniei. Pacientul nostru nu lua suplimente de acid folic și s-a constatat că avea pancitopenie severă . Tabelul 1 sintetizează studiile, seriile de cazuri și rapoartele de caz privind toxicitatea metotrexatului în doze mici.

Managementul toxicității metotrexatului vizează administrarea de salvare cu acid folic și îmbunătățirea eliminării metotrexatului. Acidul folinic reface depozitele intracelulare de acid folic redus prin inhibarea competitivă a absorbției celulare de metotrexat. Excreția metotrexatului poate fi îmbunătățită prin hidratare cu >3 L/m2 pe zi pentru a maximiza producția de urină . Metotrexatul poate precipita în urina acidă cauzând cristalurie, de aceea alcalinizarea urinei cu bicarbonat de sodiu oral sau parenteral poate ajuta la prevenirea acestui lucru și la îmbunătățirea excreției de metotrexat . O altă modalitate de îmbunătățire a eliminării este prin metode extracorporeale, cum ar fi hemodializa, hemodializa cu flux ridicat, schimbul de plasmă și terapia de substituție renală continuă . În 2012, FDA din SUA a aprobat glucarpidaza pentru utilizare intravenoasă în toxicitatea metotrexatului în insuficiența renală. Este o formă recombinantă a carboxipeptidazei G2, care este o enzimă bacteriană care scindează metotrexatul în doi cataboliți. Acești cataboliți sunt mult mai puțin toxici decât compusul mamă și sunt excretați pe cale hepatică. În prezent, lipsesc date privind utilizarea glucarpazei în toxicitatea metotrexatului în doze mici.

4. Concluzii

În concluzie, nu se poate sublinia îndeajuns că metotrexatul, deși este un medicament foarte util în tratamentul artritei inflamatorii, chiar și atunci când este utilizat în cea mai mică doză, se poate dovedi fatal în prezența insuficienței renale. Testele de rutină ale funcției hemografice, hepatice și renale pentru pacienții care iau metotrexat trebuie efectuate la intervale mai frecvente în prezența unei afecțiuni renale cronice. Mielosupresia cauzată de metotrexat poate apărea brusc în orice moment în timpul tratamentului. Nivelurile medicamentului metotrexat pot să nu corespundă cu severitatea toxicității.

Consimțământ

Toți autorii declară că s-a obținut consimțământul informat scris de la pacient (sau de la alte părți aprobate) pentru publicarea acestui raport de caz și a imaginilor care îl însoțesc.

Conflicte de interese

Autorii au declarat că nu există conflicte de interese.

Contribuțiile autorilor

Nasreen Shaikh a fost rezidentul principal care s-a ocupat de pacient și a scris raportul de caz. Raportul de caz a fost editat și finalizat cu ajutorul rezidentului senior Rishi Raj. Muhammad Sardar a fost rezidentul de la hem-oncologie care a ajutat la gestionarea toxicității metotrexatului și a oferit contribuții valoroase pentru raportul de caz. Punit Jariwala a fost asistentul principal al pacientului și a ajutat la colectarea de informații cruciale.

.