Troponina cardiacă de înaltă sensibilitate: de la teorie la practica clinică | Revista Española de Cardiología (English Edition)

INTRODUCERE

Din anul 2000, troponina cardiacă (cTn) a fost biomarkerul recomandat pentru evaluarea pacienților cu un posibil diagnostic de infarct miocardic acut (IAM).1 Majoritatea imunoanalizatoarelor de cTn utilizate în prezent nu au sensibilitatea analitică necesară pentru a măsura cu exactitate limita superioară de referință (URL), adică valoarea de referință a percentilei 99, care este valoarea limită impusă de ghid pentru leziunea miocardică. În consecință, metodele actuale nu reușesc să detecteze unele valori de cTn ușor mai mari decât percentila 99, care pot fi prezente în timpul fazelor timpurii ale infarctului miocardic fără supradenivelare de segment ST, și ratează unele infarcte mai mici. Acest neajuns a dus la dezvoltarea așa-numitelor teste cTn de înaltă sensibilitate (hs-cTn), care pot măsura concentrații de cTn de 5 până la 10 ori mai mici decât testele actuale și fac acest lucru cu o imprecizie analitică îmbunătățită. Cu aceste teste, diagnosticul de IMA va rămâne specific, dar va crește în frecvență. În plus, este probabil ca procentul de creșteri datorate cardiopatiei ischemice să scadă, deoarece alte cauze mai oculte de leziuni cardiace vor fi dezvăluite ca fiind mai frecvente decât s-a apreciat anterior. Din 2010, troponina T cardiacă (cTnT) a fost singurul test de înaltă sensibilitate (hs-cTnT) disponibil. Recent, un test de înaltă sensibilitate pentru troponina I (hs-cTnI) a fost lansat pentru a fi utilizat în Europa și Asia, iar alte teste vor fi disponibile pe termen scurt. Acest editorial va încerca să clarifice unele dintre aspectele controversate intrinseci acestui domeniu în curs de dezvoltare și va discuta utilitatea hs-cTn în diferite scenarii clinice. De asemenea, va atenționa cititorii cu privire la lacunele din înțelegerea noastră, dintre care unele au fost dezvăluite recent într-un important studiu spaniol.2

DEFINIREA UNUI TEST DE ÎNALTĂ SENSIBILITATE

Diferiți autori au susținut ideea că testele hs-cTn ar trebui să detecteze cTn la majoritatea participanților sănătoși de referință. Au fost propuse trei niveluri de teste hs-cTn, inclusiv categorii care detectează cTn la 50% până la 75%, 75% până la 95% și, respectiv, mai mult de 95% din participanții de referință. Într-o analiză ulterioară care a evaluat procentul de valori detectabile ale cTn măsurate cu 19 teste cTn în aceeași populație de participanți de referință, doar 2 teste (dintre care unul era un test experimental) au măsurat troponina I (cTnI) la mai mult de 95% dintre participanți și alte 2 la mai mult de 80% dintre participanți.3 O valoare hs-cTnT a fost măsurabilă doar la 34,7% dintre indivizi (Fig. 1).

Figura 1.

Valorile de referință ale percentilei 99 sunt prezentate în cercuri pentru majoritatea testelor comerciale disponibile, inclusiv pentru cele desemnate ca fiind foarte sensibile. Proporția de participanți sănătoși detectați (măsurabili) în acest studiu este indicată în casete. cTnI și TnI, troponina I cardiacă; hs-cTnI, troponina I cardiacă de înaltă sensibilitate; hs-cTnT, troponina T cardiacă de înaltă sensibilitate. Adaptat cu permisiunea lui Apple et al.3

(0.25MB).

Din cauza accentului pus de orientările noastre de-a lungul anilor,1 testele hs-cTn măsoară acum URL-ul percentilei 99 cu o imprecizie analitică de ≤10%, ceea ce face ca detectarea modificărilor să fie mai fiabilă. Acest lucru este în contrast cu majoritatea testelor enumerate de Grupul de lucru pentru standardizarea troponinei cardiace I al Federației Internaționale de Chimie Clinică. În acea postare din decembrie 2012, din 32 de metode de măsurare a cTnT (5 teste) și cTnI (27 de teste) în diferite instrumente4 , doar 11 teste (1 pentru cTnT și 10 pentru cTnI) au măsurat percentila 99 cu o imprecizie ≤10%.

Astfel, medicii trebuie să înțeleagă că, spre deosebire de practica actuală, atunci când se utilizează testele hs-cTn, valorile detectabile ale cTn și chiar creșterile de cTn vor fi prezente la mulți participanți care altfel se presupune că sunt sănătoși. Procentul de indivizi cu cTn detectabilă va varia de la un test la altul și de la o populație la alta.

CINE ESTE UN PARTICIPANT NORMAL DE REFERINȚĂ?

Diagnosticul de IMA se bazează pe combinația de simptome clinice, modificări electrocardiografice și valori crescute ale unui biomarker. Pentru cTn, pragul recomandat pentru diagnosticul de infarct miocardic este URL percentila 99. Având în vedere relevanța sa pentru diagnostic, percentila 99 ar trebui să fie obținută cu o acuratețe maximă. Acuratețea acestei determinări depinde de caracteristicile populației de referință. În prezent, nu există recomandări universale cu privire la modul de selectare a indivizilor de referință.

Cele mai multe populații de referință includ eșantioane de „conveniență” de indivizi tineri și sănătoși, cum ar fi donatorii de sânge. Unii autori pledează pentru includerea unor indivizi potriviți ca vârstă și sex cu populația care se prezintă la serviciul de urgență. Este bine cunoscut faptul că indivizii mai în vârstă au valori mai mari ale cTn și că astfel de creșteri sunt mai evidente cu testele de înaltă sensibilitate.5 Astfel, cu cât participanții de referință sunt mai tineri, cu atât mai mic este URL-ul percentilei 99 și viceversa. Aceeași tendință a fost observată și pentru influența sexului. Bărbații au valori mai mari ale hs-cTn decât femeile.6 Astfel, URL-ul percentila 99 obținut la bărbați ar putea să nu detecteze unele IMA la femei.

Federația Internațională de Chimie Clinică Task Force on Clinical Applications of Cardiac Biomarkers a sugerat o abordare în 3 etape pentru selectarea unei populații de referință. Primul pas este de a recruta participanți aparent sănătoși de vârste diferite în aceeași proporție ca și în populațiile de pacienți care vor fi evaluate. Al doilea pas este ca participanții să completeze un chestionar clinic, astfel încât cercetătorii să poată exclude bolile subiacente și să îi excludă pe cei cu factori de risc cardiovascular și pe cei care iau medicamente cardioactive. Al treilea pas este măsurarea unui biomarker (de exemplu, o peptidă natriuretică) care poate fi utilizat pentru a exclude bolile cardiace subclinice în populație. Utilizând această abordare secvențială și adăugând ecocardiografia, Collinson a găsit o percentilă 99 pentru hs-cTnT de 29,9 ng/L într-o populație de 545 de participanți de vârstă mijlocie, recrutați în unități de medicină generală. Valoarea percentilei 99 a scăzut la 14 ng/L după ce acești cercetători au exclus participanții cu oricare dintre următorii factori: antecedente de boală vasculară, diabet zaharat sau hipertensiune arterială; prescrierea oricărui medicament cardioactiv; modificări electrocardiografice sau modificări ecocardiografice ale fracției de ejecție a ventriculului stâng; și o rată de filtrare glomerulară≤60mL/min/1,73m2 sau concentrații modificate ale fracției aminoterminale a peptidei natriuretice probrainice. După ce toți acești participanți au fost excluși, populația s-a redus de la 545 la 200 de subiecți (Fig. 2)7. Într-o analiză recentă, un răspuns similar a fost observat cu un test hs-cTnI. Excluderea indivizilor cu orice anomalie, inclusiv disfuncția diastolică ușoară prin ecocardiografie, a fost deosebit de importantă în rafinarea estimărilor.

Figura 2.

Limita superioară de referință (adică valoarea de referință a percentilei 99). Modificări ale valorilor de referință ale troponinei T de înaltă sensibilitate Roche în funcție de tipul de screening efectuat pentru a defini participanții cu adevărat sănătoși. Rețineți că, atunci când criteriile de determinare a normalității devin din ce în ce mai stricte, numărul de participanți care se califică scade semnificativ, iar valorile de referință ale percentilei 99 scad. Numărul de observații cu grupul cu niveluri normale ale troponinei T nu a fost optim pentru definirea limitei superioare de referință a percentilei 99. aPacienți fără antecedente de boală vasculară sau diabet și care nu iau medicamente cardioactive. bPacienți fără antecedente de boli vasculare sau cardiovasculare, diabet, hipertensiune arterială, consum mare de alcool sau medicamente cardiace și care au avut tensiune arterială≤140/90 mmHg, glucoză la post ≤110 mg/dL, rata de filtrare glomerulară estimată≤60 ml/min, fracție de ejecție a ventriculului stâng, fracție de ejecție a ventriculului stâng>50%, funcție pulmonară normală și fără anomalii semnificative la ecocardiografie. Adaptat cu permisiunea lui Collinson et al.7

(0.18MB).

Se poate aprecia provocarea de a recruta un eșantion cu o putere statistică adecvată pentru a calcula percentila 99, având în vedere rata de abandon indicată mai sus și faptul că Institutul pentru Standarde Clinice și de Laborator recomandă includerea a cel puțin 120 de pacienți pentru fiecare strată de sex și vârstă evaluată. În prezent, medicii folosesc în mod clar valorile URL ale percentilei 99 din populațiile de referință care nu îndeplinesc cerințele de mai sus; prin urmare, aceste valori sunt probabil prea ridicate pentru o utilizare clinică optimă. Clinicienii și laboranții ar trebui să fie conștienți de această problemă. O soluție mai robustă, poate cu ajutorul unor consorții de companii și organizații, ar putea fi o modalitate ideală de abordare a acestei probleme.

Din cauza intervalului scăzut măsurat de aceste teste hs-cTn, se recomandă utilizarea numerelor întregi pentru a evita erorile legate fie de raportarea, fie de interpretarea valorilor din cauza numărului mare de zerouri care ar putea fi necesare. În plus, ar trebui să se utilizeze diferite URL-uri ale percentilei 99 specifice sexului.

SEMNALITĂȚI ANALITICE

Problemele analitice minore care apar la toate imunoanalizele vor fi mult mai critice în cazul acestor teste de foarte mare sensibilitate, în care modificări minore ar putea face diferențe marcante. De exemplu, cTnT este redusă de hemoliză8 și unele valori ale testului cTnI sunt crescute. Având în vedere că majoritatea probelor de la pacienții aflați în stare critică sunt obținute din linii, va fi esențială o examinare atentă a proceselor preanalitice importante utilizate pentru obținerea probelor. În plus, problema recentă cu calibratorul hs-cTnT, care a implicat o scădere a procentului de valori detectabile de la peste 50% în loturile inițiale de analiză la 25% în unele dintre loturi, ilustrează faptul că un anumit grad de asigurare locală a calității valorilor apropiate de URL-ul percentila 99 va fi esențial.

Utilizarea TROPONINEI CARDIACALE DE ÎNALTĂ SENSIBILITATE PENTRU DIAGNOSTICAREA INFARCTULUI ACUT MIOCARDIAL

Pentru că testele de înaltă sensibilitate detectează valori la participanții aparent sănătoși cu afecțiuni cardiace subclinice, o proporție semnificativă de pacienți care se prezintă cu un posibil IAM vor avea valori de hs-cTn peste URL-ul percentilei 99. Astfel, toate ghidurile privind IMA recomandă prelevarea serială de cTn pentru a observa o creștere și/sau o scădere a valorilor într-un context clinic, dând naștere la o suspiciune semnificativă pentru un sindrom coronarian acut. Din nefericire, lipsește o definiție clară, bazată pe date, a creșterii/căderii semnificative optime a concentrațiilor de cTn analizate în serie.

O abordare a acestei probleme a fost măsurarea așa-numitei variații biologice, care este variația care ar putea fi prezentă datorită variației analitice și biologice conjugate și dezvoltarea unei valori (valoarea de referință a variației ) peste care se poate fi sigur că a fost depășită variația spontană. Deoarece testele contemporane de cTn măsoară atât de puțini indivizi sănătoși, era anterior imposibil să se calculeze această valoare. Testele hs-cTn actuale corectează această problemă.

Variațiile seriale ale cTn la un pacient pot fi atribuite unor cauze patologice atunci când valoarea este mai mare decât RCV calculată la persoane sănătoase; în mod similar, o variație serială mai mare decât RCV observată la persoane aflate într-o stare cronică, stabilă, va indica existența unui eveniment acut în curs de desfășurare. Este necesară prudență la interpretarea RCV. În primul rând, valorile RCV depind de metoda utilizată pentru măsurarea cTn și, în al doilea rând, RCV utilizat pentru a evalua un pattern de cTn în creștere poate fi diferit de cel utilizat pentru a evalua un pattern în scădere. Un raport recent a sintetizat RCV-ul observat pentru testele hs-cTn care sunt utilizate în prezent sau sunt pe cale de a fi comercializate. Pentru hs-cTn, RCV pentru evaluarea modelelor de creștere pe termen scurt (ore) a variat de la 26% la 90%, în timp ce datele pentru modelele de scădere au variat de la -21% la -47%. Pentru diferite teste hs-cTnI, valorile raportate au fost de la 46% la 69% pentru cinetica ascendentă și de la -16% la -41% pentru cea descendentă. Pentru toate testele hs-cTn evaluate, sunt necesare modificări mai mari pentru valorile ascendente decât pentru cele descendente. Cu toate acestea, este acum clar, din datele clinice, că vor fi necesare valori mai mici decât RCV pentru a optimiza sensibilitatea hs-cTn și că mulți pacienți fără un eveniment acut pot avea valori care depășesc RCV. Astfel, va exista un compromis între sensibilitate și specificitate în ceea ce privește definirea unei valori delta adecvate pentru utilizarea clinică.9

Definirea unei valori delta optime pentru utilizarea clinică este complexă. Din păcate, există doar câteva articole care ar putea fi considerate ca oferind date definitive în acest domeniu. Unele grupuri au pledat pentru utilizarea unor criterii de modificare relativă, cum ar fi o modificare de 50% a valorilor, pe baza luării în considerare a RCV.10 Alții au susținut că modificările absolute au performanțe mai solide.11 Reflecția asupra acestor eforturi dă naștere câtorva principii importante:

• Consecvența temporală este obligatorie pentru a compara performanța diverselor măsurători.

• Care test trebuie evaluat separat.

• Datele bazate pe o evaluare de 6 ore nu pot fi deduse că funcționează la 1 sau 2 ore pe baza împărțirii la intervalul de timp. O astfel de abordare sugerează că eliberarea de cTn este continuă, ceea ce nu este cazul în multe situații. În plus, cantitatea mică de modificări pe care o astfel de abordare o solicită de la teste nu este fezabilă, având în vedere imprecizia intrinsecă a abordării.

• Un standard de aur adecvat este esențial pentru o utilizare corectă. Dacă diagnosticul de IMA se bazează pe teste mai puțin sensibile, gradul de schimbare va fi mai mare decât în cazul în care testul hs-cTn este utilizat ca propriul standard de aur, deoarece acum vor fi incluse și infarcturile mai mici.2

• Modificările mici pot face diferențe mari și, prin urmare, așa cum s-a indicat mai sus, controlul calității testelor este esențial.

• Din moment ce eliberarea de cTn este dependentă de perfuzie, medicii trebuie să fie conștienți de faptul că IMA cu „artere deschise” pot oferi un semnal diferit față de cele care apar în spatele unei ocluzii totale.

• Este deja clar că vor fi necesare modificări absolute sau o reducere a modificării procentuale așteptate12 dacă valoarea inițială a hs-cTn este semnificativ ridicată (a se vedea algoritmul din Fig. 3).

  

  Figura 3.

  Recomandări ale Grupului de studiu privind biomarkerii în cardiologie al Grupului de lucru privind îngrijirea cardiacă acută al Societății Europene de Cardiologie pentru utilizarea testelor de troponină cardiacă de înaltă sensibilitate. hs-cTn, troponină cardiacă de înaltă sensibilitate; URL, limita superioară de referință (adică percentila 99 de referință). *Evidența ischemiei prin simptome și/sau noi modificări ale electrocardiogramei și/sau o nouă coroborare imagistică. Adaptat cu permisiunea lui Thygesen et al.12

  (0.27MB).

• Departamentele de urgență și serviciile de cardiologie vor trebui să se gândească dacă doresc să stabilească criterii pentru a spori sensibilitatea sau specificitatea.

• Un tipar ascendent și/sau descendent nu este specific pentru IAM; doar pentru evenimentele acute. Astfel, sepsisul și embolia pulmonară, etc., pot cauza un astfel de pattern de creșteri.

Timpurile de diagnosticare a infarctului miocardic acut

Multe studii au sugerat că, atunci când se utilizează testele hs-cTn, majoritatea – dacă nu toți pacienții – vor avea creșteri până la 2 sau 3 ore. Cu toate acestea, ca și în cazul delta, includerea de noi evenimente care pot fi detectate doar prin testele hs-cTn va adăuga la timpul necesar pentru ca toți pacienții să fie excluși. Într-o analiză recentă, timpul necesar a fost de 5h.2

Cu toate acestea, sunt posibile noi strategii de excludere. O strategie sugerată deja cu hs-cTnT este aceea că IMA este foarte puțin probabil atunci când valoarea cTnT la prezentare este nedetectabilă. Recent, la pacienții cu risc scăzut (scorul Thrombolysis In Myocardial Infarction 0 și 1), 2 valori neschimbate ale hs-cTnI cu testul Abbott Diagnostics au fost asociate cu un risc scăzut de IAM13. Astfel, pare probabil ca în viitor, la un număr mare de pacienți care se prezintă cu un posibil sindrom coronarian acut să fie exclus IAM în primele ore.

TIPURI DE INFARCT ACUT MIOCARDIAL

Definiția globală a IAM recunoaște mai multe tipuri de IAM.1 IAM standard sau de tip sălbatic este considerat a fi datorat plăcii. Se crede că aceste IMA oferă răspunsuri mai mari la cTn decât cele care se datorează unor anomalii ale cererii de aprovizionare, cu sau fără boală coronariană, sau cele asociate cu vasospasm sau disfuncție endotelială. Pacienții de tip 1 beneficiază în mod clar de un tratament anticoagulant agresiv și de o strategie invazivă precoce. Cu toate acestea, pacienții cu tahicardie, hipertensiune arterială sau hipotensiune pot dezvolta creșteri ale hs-cTn și pot fi diagnosticați cu IMA de tip 2. Se crede că IMA de tip 2 apare frecvent după o intervenție chirurgicală. Unii dintre acești pacienți în stare critică pot avea un prognostic foarte negativ, în timp ce alții pot avea o evoluție mult mai benignă, dar tratamentul acestor pacienți va fi mai eterogen. Astfel, amestecul de IMA diagnosticate cu hs-cTn poate fi de așa natură încât presupunerea automată că toți acești pacienți cu infarct miocardic acut fără supradenivelare a segmentului ST necesită o îngrijire agresivă poate să nu fie corectă. Mai multe date sunt în mod clar necesare în acest domeniu critic, dar până când astfel de date vor fi disponibile, va fi obligatorie o analiză atentă a acestei probleme, bazată pe evaluarea clinică.

CONTRIBUȚIA TESTELOR DE TROPONINE CARDIACALE DE ÎNALTĂ SENSIBILITATE LA TRATAMENTUL BOLI CARDIOVASCULARE CRONICE

Tratarea bolilor cardiovasculare cronice va fi un domeniu major de îmbunătățire a îngrijirii pacienților. În prezent, este clar că creșterile minore ale hs-cTn sunt frecvente și sunt aproape întotdeauna asociate cu comorbidități cardiovasculare.14 Unele dintre aceste comorbidități sunt atât de subtile încât nu sunt detectabile clinic sau chiar cu studii imagistice. Cu toate acestea, într-o varietate de studii bazate pe comunitate, s-a demonstrat că aceste comorbidități sunt asociate cu un risc crescut de evenimente cardiace adverse în timp. Astfel, în viitor, este foarte posibil să măsurăm hs-cTn pentru a detecta dezvoltarea subtilă a comorbidităților cardiovasculare; o astfel de detectare ar putea ajuta la dezvoltarea de strategii care pot fi aplicate într-un stadiu timpuriu în speranța de a preveni apariția evenimentelor cardiovasculare. DeFillippi et al.15 au oferit un exemplu în acest sens într-un studiu de supraveghere care a utilizat hs-cTnT pentru a detecta persoanele în vârstă cu risc de apariție a insuficienței cardiace. Nu este surprinzător faptul că indivizii cu cele mai ridicate valori au prezentat un risc mai mare, dar, în plus, cei care au prezentat o creștere într-o probă de sânge intermediară au prezentat, de asemenea, un risc mai mare. Ar fi putut intervențiile să prevină boala? Sarcina noastră este să descoperim răspunsul la această întrebare.

Același principiu se aplică pacienților cu insuficiență cardiacă congestivă, la care efectele prognostice puternice ale hs-cTn au fost demonstrate atât la pacienții cu insuficiență cardiacă acută, cât și la cei cu insuficiență cardiacă cronică. Din nou, ca și în cohortele comunitare, un model crescător al valorilor în timp a fost asociat cu un risc crescut. Deoarece există mult mai puțină variație în hs-cTn decât în cazul peptidei natriuretice cerebrale, unii autori au sugerat chiar că acesta ar putea fi un marker mai bun de utilizat pentru a titra terapia.

Considerările de mai sus sunt doar exemple ale unora dintre datele care s-au acumulat în acest domeniu important. Date noi au apărut în cardiomiopatia hipertrofică și în predicția IAM postoperator. Domenii de investigație incipiente, cum ar fi utilizarea hs-cTn pentru monitorizarea toxicității medicamentelor, vor beneficia probabil și ele de apariția de noi date.

CONCLUZII

În prezent sunt disponibile teste de înaltă sensibilitate. Dacă vom utiliza aceste teste în mod optim, ele vor reprezenta un progres major. Dacă nu reușim să înțelegem cum să le folosim, ele vor deveni o sursă de confuzie și o cauză frecventă de eroare medicală. Sperăm că acest articol îi va ajuta pe cei care sunt pregătiți și dornici să avanseze.

CONFLICTE DE INTERESE

Dr. Ordonez-Llanos recunoaște că primește în prezent sau a primit anterior onorarii pentru conferințe, consultanță și sprijin pentru cercetare din partea Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics și Thermo Fisher Scientific. Dr. Jaffe recunoaște că a fost anterior consultant pentru majoritatea marilor companii de diagnosticare și că face acest lucru în prezent.

.