Tot ce trebuie să știți despre măsurătorile troponinei

Introducere

Acest articol prezintă un context general al caracteristicilor analitice asociate cu testarea troponinei cardiace.

Abordă următoarele domenii:

• Introducere la troponină
• Ce este limita superioară de referință (URL) a percentilei 99 și de ce o folosim?
• Determinarea URL-ului percentilei 99
• Dinamica troponinei și necesitatea măsurătorilor în serie
  • Toate despre sensibilitate și precizie
  • Toate despre schimbare, când să se preleveze și să se măsoare a 2-a probă
• Implicații ale performanțelor analizei asupra algoritmilor de excludere și excludere pentru infarctul miocardic acut (IM)
• Rezumat

Introducere la troponină

Troponina este una dintre proteinele reglatoare din țesutul muscular. Mușchiul inimii, sau miocardul, conține un tip de troponină specific cardiac (cTn). În caz de leziune miocardică și de leziuni celulare, cTn este eliberată din miocard în sânge. Anticorpii monoclonali specifici împotriva cTn au permis dezvoltarea de teste specifice cTn care pot măsura concentrația de cTn în sânge. De la primele publicații privind troponina cardiacă (cTn) din anii 1970, au fost publicate aproximativ 20.000 de rapoarte științifice privind acest puternic biomarker al leziunilor miocardice. De-a lungul timpului, testele cTn și-au îmbunătățit performanța analitică și au devenit biomarkerul de laborator desemnat pentru diagnosticarea leziunilor miocardice și a infarctului miocardic (IM). În cele din urmă, cu cât insulta miocardică este mai mare, cu atât mai multă troponină este eliberată în circulație. În consecință, rezultatele cantitative ale cTn oferă, de asemenea, o valoare prognostică în sprijinul stratificării riscului și al gestionării pacienților .

Ce este URL-ul percentila 99 și de ce îl folosim?

Pentru că cTn nu este o proteină constitutivă a sângelui, nivelurile sanguine de cTn vor fi extrem de scăzute la persoanele sănătoase fără leziuni miocardice. Spre deosebire de mulți alți biomarkeri din sânge care pot prezenta niveluri anormal de scăzute și anormal de ridicate, interesul clinic pentru nivelurile de cTn se referă, prin urmare, doar la niveluri crescute.

Primele generații de teste cTn au fost, deloc surprinzător, abia capabile să raporteze rezultate cantitative de cTn la persoanele care NU prezentau leziuni miocardice. În cele mai multe dintre aceste cazuri, un „nivel de detecție mai mic decât nivelul de detecție” (

Într-o oarecare măsură, acest lucru explică, de asemenea, originea folosirii URL-ului percentilei 99 ca limită între nivelurile normale și cele crescute de cTn. În cazul în care s-ar fi ales cut-off-ul obișnuit de 97,5 percentila, de exemplu, așa cum se aplică pentru majoritatea biomarkerilor, multe teste cTn contemporane s-ar fi străduit să genereze mai mult de 2,5 % rezultate măsurabile necesare pentru stabilirea unui cut-off de 97,5 % pe baza statisticilor neparametrice .

Motivul cel mai important pentru utilizarea URL de 99 percentila este însă lipsa actuală de armonizare între diferitele teste cTn și de standardizare a acestora. Acest lucru interzice aplicarea unui singur cut-off numeric între toate testele cTn ca prag fiziologic pentru leziunea miocardică . În schimb, URL-ul percentilei 99 oferă un „stick-in-the-ground” obligatoriu pentru fiecare test cTn și reprezintă limita analitică între nivelurile normale și cele crescute de cTn. Importanța clinică a URL-ului percentilei 99 este, prin urmare, clară, iar interesul continuu al experților pentru URL-ul percentilei 99 al testelor cTn este o consecință logică.

În consecință, producătorii de teste cTn sunt obligați să furnizeze URL-ul percentilei 99 specific testului lor în IFU. Cu toate acestea, această valoare se va baza de obicei pe o populație regională de controale sănătoase, care ar putea să nu ofere valoarea optimă pentru toți utilizatorii din întreaga lume. Factori precum vârsta, sexul și etnia pot afecta și vor afecta nivelurile de cTn și vor influența semnificativ URL-ul. Prin urmare, este recomandabilă o validare locală atentă a acestui URL al percentilei 99 bazat pe IFU. Mai mult decât atât, în cazul în care se anticipează o eventuală distorsiune a populației locale, este recomandabilă derivarea locală a cut-off-ului URL percentila 99, așa cum vom discuta mai târziu.

În afară de cut-off-ul URL percentila 99, precizia testului la acest nivel este, de asemenea, importantă, așa cum vom discuta mai târziu.

Determinarea (și monitorizarea) URL-ului percentila 99

Ulterior, URL-ul percentila 99 pentru un anumit test se calculează din rezultatele obținute într-o populație de control sănătoasă. Conform ghidului , pentru determinarea calificată a URL percentila 99 pentru un test cTn contemporan, este necesară o populație de cel puțin 300 de indivizi sănătoși cu un amestec adecvat de vârstă, etnie și sex. În cazul testelor de înaltă sensibilitate, percentilele 99 sunt specifice sexului și, prin urmare, trebuie testate cel puțin 300 de femei sănătoase și 300 de bărbați sănătoși . În cazul testelor contemporane, în cazul majorității rezultatelor th percentila URL se bazează, de fapt, pe un număr limitat de rezultate măsurabile. Ca metodă de stabilire a celei de-a 99-a percentila URL, se recomandă o metodă neparametrică simplă, după excluderea oricăror valori aberante evidente . Atunci când se bazează pe o populație de 300 de indivizi sănătoși, toate rezultatele >LoD sunt ierarhizate, iar a treia cea mai mare valoare din baza de date determină apoi a 99-a percentila URL .

Sunt cunoscute mai multe comorbidități și/sau factori de confuzie care cresc nivelul circulant al cTn . Atunci când unele dintre rezultatele utilizate pentru a determina URL-ul percentilei 99 sunt afectate de astfel de comorbidități, URL-ul percentilei 99 poate fi, de asemenea, afectat cu ușurință. În consecință, toți subiecții înrolați în populația de referință sănătoasă trebuie să fie supuși unei examinări prealabile pentru a reduce influența potențială a unor astfel de factori. Importanța unei astfel de preselecții minuțioase în determinarea URL-ului percentila 99 adecvat al testelor cTn a fost demonstrată în numeroase studii . În general, se recomandă ca selecția indivizilor pentru populațiile de referință sănătoase să includă cel puțin un chestionar de sănătate și mai multe teste de laborator pentru a asigura o funcție renală normală și absența insuficienței cardiace congestive.

Multe studii au raportat cut-off-uri alternative pentru diversele teste cTn, care se abat de la URL percentila 99, așa cum este furnizat de producător în IFU, și care sunt adesea asociate cu o performanță diagnostică superioară . Cele mai bune practici actuale, bazate pe utilizarea URL-ului percentilei 99 cu testele cTn pentru a obține o precizie optimă de diagnosticare a leziunilor miocardice, ar trebui, prin urmare, să includă monitorizarea critică a testului cTn în utilizarea de rutină în ceea ce privește calibrarea și verificarea preciziei, în special la cut-off-ul de diagnosticare .

De-a lungul timpului, au fost dezvoltate diferite generații de teste de troponină cu sensibilitate din ce în ce mai mare și percentile 99 tot mai mici. În consecință, așa cum este ilustrat în figura 1, cele mai noi generații de teste de cTn pot detecta mai devreme nivelurile crescute de cTn, asociate cu o sensibilitate crescută pentru leziuni miocardice și cu o mai rapidă excludere și excludere a SCA. Cu toate acestea, cele mai recente generații de teste de înaltă sensibilitate (hs-cTn) au provocat, de asemenea, numeroase discuții și chiar controverse în ceea ce privește utilizarea lor optimă în diagnosticul clinic de rutină. În special riscul crescut de supradiagnosticare a infarctului miocardic și complexitatea din ce în ce mai mare asociată cu utilizarea testelor hs-cTn au ridicat unele îngrijorări generale .

Figura 1. Evoluția sensibilității testelor cTn și a percentilelor 99 URL.

Dinamica troponinei și necesitatea măsurătorilor seriale

După o insultă cardiacă acută și o scurtă perioadă de ischemie locală, celulele miocardice încep să moară (necroză) și se eliberează troponina cardiacă. În mod obișnuit, în primele câteva ore după insultă, pacienții încep să simtă o durere contondentă în/pe piept și/sau în brațe. Evident, aceștia vor solicita asistență medicală de urgență și, în cele mai multe cazuri, vor fi internați într-o unitate de durere toracică sau în departamentul de urgență (DE) al unui spital din apropiere. În funcție de tipul de infarct miocardic, nivelurile de cTn ating maximul între 6 ore și 3 zile, iar apoi încep să scadă . În mod normal, nivelurile de cTn au nevoie de câteva săptămâni pentru a reveni la nivelul de bază, cu condiția ca în acest interval de timp să nu se producă leziuni miocardice suplimentare.

Conform definiției actuale a IM și ghidurilor clinice actuale, IM acut este diagnosticat în prezența unei leziuni miocardice acute, evidențiată de o creștere și/sau scădere crescută și semnificativă a nivelurilor de troponină cardiacă (cTn), în combinație cu semne clinice de ischemie miocardică, cum ar fi modificări patologice la ECG .

Un rezultat pozitiv al cTn care să susțină diagnosticul de IM acut necesită, prin urmare:

• Acel puțin o probă cu cTn crescută, de exemplu, depășirea percentilei 99 URL
• O modificare semnificativă a nivelurilor de cTn, de ex. „delta”, între două măsurători în serie

Capitolele următoare se vor concentra mai detaliat asupra ambelor cerințe pentru diferitele categorii de teste de cTn.

Toate despre sensibilitate și precizie

Limitele de detecție ale unui test de cTn depind de sensibilitatea și precizia acestuia. O sensibilitate și o precizie mai mari duc la detectarea mai rapidă a concentrațiilor crescute sau modificate de cTn și, prin urmare, la detectarea mai rapidă a leziunilor miocardice acute și a IM. Orientările actuale recomandă utilizarea testelor cu un CV total ≤ 10% la URL percentila 99, clasificând astfel de teste ca fiind „acceptabile din punct de vedere orientativ” . Acceptabile în rutina clinică sunt și testele cTn cu un CV total la URL percentila 99 între 10% și 20%, ceea ce face ca astfel de teste să fie „utilizabile din punct de vedere clinic”, deoarece riscul de clasificare eronată a pacienților care utilizează aceste teste este scăzut .

Cu dezvoltarea ulterioară a testelor cTn, URL-ul percentila 99 al testelor devine din ce în ce mai mic, iar sensibilitatea devine din ce în ce mai mare. Cea mai recentă generație de teste hs-cTn nu numai că este capabilă să ofere un CV ≤ 10% la URL-ul percentilei 99, dar poate, de asemenea, să măsoare concentrații de cTn peste nivelul de detecție (LoD) la mai mult de 50% dintr-o populație sănătoasă. Mai mult decât atât, testele hs-cTn au scos la iveală o URL a 99-a percentilă specifică fiecărui sex, valoarea pentru femei găsindu-se de obicei mai mică decât pentru bărbați (figura 2).

Înțelegerea acestor termeni facilitează tranziția la testarea troponinei cardiace de înaltă sensibilitate. %tile = percentila; cTn = troponină cardiacă; CV = coeficient de variație; LoB = limită de alb; LoD = limită de detecție; LoQ = limită de cuantificare; Std. Dev. = deviație standard.

Figura 2. Diferite definiții analitice pentru familiarizarea clinicienilor (cu permisiunea Journal of the American College of Cardiology .

Din cauza sensibilităților din ce în ce mai mari ale testelor cTn, sunt detectate niveluri din ce în ce mai mici de leziune miocardică. Deși o astfel de leziune minoră poate fi cauzată de un infarct de dimensiuni mici, cel mai adesea etiologia din spatele acesteia nu este o leziune ischemică, ci mai degrabă una dintre numeroasele alte cauze de leziune miocardică, inclusiv boli cronice . Sensibilitatea ridicată a testelor hs-cTn poate provoca, prin urmare, confuzii în diagnosticarea pacienților cu dureri toracice, în special atunci când rezultatele pozitive ale cTn nu sunt confirmate de rezultate pozitive ale ECG .

În afară de sensibilitate, care depinde în primul rând de percentila 99, și precizia testului joacă un rol important în diagnosticul leziunilor miocardice acute. Generațiile mai noi de teste cTn au de obicei o sensibilitate mai mare, precum și o precizie mai mare (sau o imprecizie mai mică). După cum s-a menționat anterior, imprecizia totală la URL-ul percentilei 99 clasifică testul ca fiind acceptabil din punct de vedere orientativ (CV ≤ 10 %) sau utilizabil din punct de vedere clinic (CV > 10 % și ≤ 20 %).

Cu cât precizia este mai bună, cu atât mai mare este probabilitatea ca o diferență constatată între două probe seriale să fie semnificativă și să indice o leziune miocardică acută.

Tot despre schimbare, când să se preleveze și să se măsoare a 2-a probă?

În practica clinică, o schimbare semnificativă a nivelurilor de cTn între două probe seriale va fi detectabilă mai devreme cu un test „acceptabil din punct de vedere orientativ” decât cu un test „utilizabil clinic”, iar cu un test hs-cTn chiar mai devreme. Cu alte cuvinte, pentru a detecta leziunea miocardică acută cu un test „utilizabil clinic”, va fi nevoie de mai mult timp între testele în serie, în comparație cu un test „acceptabil din punct de vedere al recomandărilor”. Pentru a aprecia această diferență, vă rugăm să consultați figura 3, în care este ilustrată diferența dintre cele două clase de teste cTn în ceea ce privește detectarea unei modificări semnificative a nivelurilor de cTn („delta”). În acest model, am presupus că percentila 99 a ambelor teste este aceeași, ilustrată de linia albastră punctată.

Figura 3. Ilustrarea performanței de diagnosticare a testelor de troponină „acceptabile din punct de vedere orientativ” și „utilizabile din punct de vedere clinic”

Pentru a diagnostica leziunea miocardică acută, este esențial să se demonstreze o schimbare semnificativă „delta” a nivelului de cTn între două rezultate seriale de cTn cu cel puțin un rezultat peste percentila 99 URL. Atunci când ambele rezultate de cTn din două eșantioane seriale se găsesc peste URL-ul percentila 99, atunci o astfel de „delta”, cel mai preferabil o schimbare absolută predefinită specifică analizei , este adesea mai mare și mai ușor de detectat. Această schimbare este indicativă pentru o patologie acută în curs de desfășurare . După cum se arată în figura 3, un test cu o imprecizie mai mică va fi capabil să detecteze mai devreme o astfel de schimbare semnificativă a nivelurilor de cTn și va necesita un interval mai scurt între măsurătorile seriale.

Figura 3 ilustrează, de asemenea, faptul că o scădere a cut-off-ului ar duce la un rule-in mai rapid atât pentru testele contemporane, cât și pentru cele cu sensibilitate ridicată, și de ce se recomandă ca utilizatorii de teste de troponină să determine un cut-off bazat pe populația lor locală, în special atunci când se anticipează o distorsiune a populației locale . De exemplu, în clinicile care tratează predominant o subpopulație de pacienți, de exemplu, tineri, bătrâni, pacienți cu afecțiuni renale sau un anumit grup etnic.

Pe baza literaturii de specialitate actuale și a celor mai bune practici, un interval de timp de 6-12 ore între prelevările de probe pentru testarea serială a cTn pare să asigure o acuratețe diagnostică optimă pentru majoritatea testelor contemporane de cTn utilizate în prezent. Testele mai sensibile, inclusiv cele de înaltă sensibilitate, pot oferi performanțe diagnostice adecvate în decurs de 3-6 ore, sau chiar mai repede la pacienții selectați sau prin aplicarea unor criterii foarte riguroase .

Indiferent de testul cTn utilizat în practica clinică locală, în general se recomandă elaborarea unui protocol standardizat de prelevare de probe în serie în instituțiile clinice pentru pacienții internați cu suspiciune de SCA, adecvat pentru testul cTn local . Protocolul ar trebui să includă pragurile pentru modificări semnificative, care indică o leziune miocardică acută.

Implicații ale performanțelor testelor asupra algoritmilor de excludere și includere pentru IM acut

Detectarea nivelurilor crescute și schimbătoare de cTn, în combinație cu semnele clinice de ischemie, va sprijini diagnosticul de IM acut și trimiterea pacientului la o analiză diagnostică suplimentară și/sau la un tratament invaziv.

Când se utilizează un test contemporan, leziunea miocardică va fi diagnosticată prin măsurarea cTn la intrarea în Urgențe și repetarea măsurătorii cTn după intervalul de eșantionare adecvat de aproximativ 6 ore, în funcție de testul utilizat.

Când se utilizează un test de înaltă sensibilitate, nivelurile ridicate de cTn la intrarea în Urgențe (>5 x 99th percentile URL) și modificările pozitive ale ECG-ului pot ajuta la îndrumarea pacienților către un tratament invaziv imediat. Nivelurile normale de cTn (URL percentila a 6-a), în combinație cu un ECG normal, vor sprijini excluderea mai devreme a IM și externarea unui astfel de pacient . În special în cazul sosirilor târzii (durere toracică > cu 6 ore înainte de admitere), rezultatele negative ale cTn vor sprijini excluderea IM. Rezultatele negative ale cTn în cazul sosirii timpurii sau rezultatele moderat pozitive ale hs-cTn vor necesita retestarea la 3-6 ore .

Avantajul testării hs-cTn este în mod clar legat de sensibilitatea sa ridicată. Sensibilitatea ridicată are ca rezultat un risc scăzut de ratare a pacienților care au un IM acut. Sensibilitatea ridicată sprijină, de asemenea, algoritmii de excludere precoce și sigură, chiar și atunci când un procent mai mic de pacienți ar putea beneficia în comparație cu performanța de excludere oferită de testele cTn contemporane .

Rezultatul negativ al sensibilității crescute a testelor hs-cTn este specificitatea scăzută și riscul crescut de rezultate fals pozitive care sugerează ACS. Deși riscul de a rata IM este mai mic atunci când se utilizează un test hs-cTn, în special pacienții vârstnici fără SCA sau pacienții cu alte morbidități, cum ar fi boala renală, ar putea prezenta niveluri moderat crescute și/sau modificate de cTn. Acest nivel crescut al falsurilor pozitive asociate cu testarea hs-cTn va duce la o nevoie crescută de urmărire diagnostică și la un risc de tratament neadecvat .

Unitățile medicale și personalul clinic încearcă să evite o astfel de urmărire nejustificată, atât din motive logistice, cât și economice. Costurile și îngrijirile suplimentare asociate cu diagnosticul nejustificat de IM asociat cu specificitatea mai mică a testului hs-cTn reprezintă, prin urmare, o preocupare din ce în ce mai mare . În plus, punerea în aplicare a unui test hs-cTn este asociată cu mai multe cerințe practice pentru a asigura diagnosticarea și utilizarea clinică adecvată a acestuia . În ciuda acestor preocupări, introducerea testelor hs-cTn va îmbunătăți și mai mult diagnosticul precoce și excluderea în siguranță a infarctului miocardic și, prin urmare, prezintă un biomarker esențial pentru laboratorul clinic în cadrul activității de diagnosticare a pacienților cu suspiciune de SCA.

Rezumat

• Nivelurile crescute și schimbătoare de cTn sunt esențiale în diagnosticul clinic al infarctului miocardic acut.
• Un astfel de nivel de performanță diagnostică poate fi asigurat de testele de cTn care demonstrează o imprecizie (CV) de 20% sau mai bună la pragul de diagnosticare.
• Pragul de diagnosticare al fiecărui test de cTn este URL-ul percentilei 99, așa cum a fost determinat într-o populație de controale sănătoase pentru testul respectiv.
• Există un risc de părtinire a populației în populația de pacienți testată de către utilizator, precum și în populația de control utilizată de către producător pentru a determina cut-off-ul testului.
• Se recomandă validarea sau derivarea locală a URL-ului percentilei 99, în special atunci când se anticipează o părtinire a populației.
• Cut-off-urile mai mici și imprecizia mai mică a testelor cTn sunt de obicei asociate cu creșterea sensibilității testului.
• Cu creșterea sensibilității și preciziei testelor cTn, diagnosticul și excluderea IM acut pot fi realizate mai devreme și mai rapid.

.