Provocarea genotipului 3

După ce au fost afectați de o terapie mai lungă și de rezultate mai slabe, clinicienii văd o speranță la orizont.

Ediție: Septembrie 2014

ADAUGĂ SUBIECTUL LA ALERTELE DE EMAIL

Primiți un e-mail atunci când sunt postate noi articole pe

Vă rugăm să furnizați adresa dvs. de e-mail pentru a primi un e-mail atunci când sunt postate noi articole pe

. Veți primi un e-mail atunci când va fi publicat conținut nou.
Click aici pentru a gestiona alertele prin e-mail

Ați adăugat cu succes la alertele dumneavoastră. Veți primi un e-mail atunci când este publicat conținut nou.
Click Here to Manage Email Alerts
Întoarceți-vă la Healio

Nu am putut procesa cererea dumneavoastră. Vă rugăm să încercați din nou mai târziu. Dacă veți continua să aveți această problemă, vă rugăm să contactați [email protected].
Înapoi la Healio

Pentru mulți clinicieni, genotipul 3 reprezintă acum cea mai mare provocare în tratamentul și managementul pacienților cu virusul hepatitei C.

Într-un articol recent publicat în Journal of Viral Hepatology, Nezam H. Afdhal, MD, membru al comitetului editorial HCV Next și Elliot B. Tapper, MD, de la Beth Israel Deaconess Medical Center, au numit genotipul 3 „potențial cel mai dificil de tratat și o zonă de cercetare intensă pentru dezvoltarea de noi medicamente.”

Genotipul 3 se estimează că afectează 54,3 milioane de persoane și este al doilea cel mai frecvent la nivel mondial după genotipul 1 (83,4 milioane), potrivit unui raport al lui Messina și al colegilor publicat în Hepatology în luna iulie.

Caracteristicile speciale ale genotipului 3, inclusiv o dezvoltare mai rapidă a bolii hepatice, rate crescute de steatoză și un risc disproporționat mai mare de carcinom hepatocelular, prezintă provocări unice pentru comunitatea clinică care se ocupă de pacienții cu VHC.

„Genotipul 3 este asociat cu o boală progresivă, iar dezvoltarea de medicamente a fost mult timp orientată spre boala de genotip 1”, a declarat Eric J. Lawitz, MD, vicepreședinte al dezvoltării științifice și de cercetare la The Texas Liver Institute și profesor clinic de medicină la University of Texas Health Science Center, a declarat pentru HCV Next.

Dificil de tratat

Genotipul 3 diferă de alte genotipuri de VHC în mai multe moduri.

Samuel S. Lee

„În timp ce cauza și efectul nu sunt complet clare, acești pacienți tind să aibă profiluri de risc care îi fac mai dificil de tratat. Aceștia au o boală rezistentă, sunt mai în vârstă, au o fibroză mai avansată și tind să fie puțin mai obezi”, a declarat Samuel S. Lee, MD, profesor de medicină la Universitatea din Calgary, Canada, pentru HCV Next.

Potrivit medicului Catherine Stedman, MD, clinicienii „s-au concentrat în mod tradițional asupra factorilor gazdă, cum ar fi vârsta la momentul infecției, sexul, consumul de alcool, IMC și coinfecția, ca factori care modifică ratele de progresie a fibrozei hepatice în hepatita C”. Cu toate acestea, „datele emergente sugerează că genotipul viral poate, de asemenea, să influențeze evoluția naturală a hepatitei C”, a declarat într-un interviu Stedman, specialist gastroenterolog și hepatolog la Christchurch Hospital și conferențiar clinic principal la Universitatea din Otago, Noua Zeelandă.

Dăunele hepatice agresive

Comunitatea clinică este în mare parte de acord că natura mai agresivă a genotipului 3 constă în daunele pe care le provoacă ficatului.

„În primele studii, genotipul VHC nu a fost recunoscut ca fiind un predictor independent al progresiei fibrozei, al evoluției spre ciroză sau al decompensării bolii hepatice. Istoria naturală mai agresivă a genotipului 3 nu a fost apreciată deoarece majoritatea studiilor au inclus relativ puțini pacienți cu infecție cu genotipul 3 și nu aveau putere statistică”, a declarat Gregory T. Everson, MD, profesor de medicină și director al secției de hepatologie la Facultatea de Medicină a Universității din Colorado Denver. „Recunoaștem acum că genotipul 3 poate fi cel mai agresiv genotip al VHC.”

Într-o analiză recentă, Kanwal și colegii săi au urmărit să determine efectul genotipului 3 asupra riscului de ciroză și HCC folosind date dintr-o cohortă mare a US Veterans Affairs de 110.484 de pacienți cu infecție activă cu VHC (8.337 cu genotip 3). Comparativ cu genotipul 1, pacienții cu genotipul 3 au avut cu 31% mai multe șanse de a dezvolta ciroză (HR ajustat=1,31; 95% CI, 1,22-1,39) și cu 80% mai multe șanse de a dezvolta HCC (HR ajustat=1,8; 95% CI, 1,61-2,03). Cercetătorii au remarcat că asocierea dintre aceste riscuri crescute și genotipul 3 este independentă de factori, inclusiv vârsta, diabetul, IMC sau terapia antivirală.

„În prezent, cel mai dificil domeniu este tratamentul pacienților cu genotip 3 experimentați cu tratament care au ciroză stabilită și, de asemenea, cei cu boală hepatică decompensată”, a spus Stedman.

Dincolo de ciroză și de riscul de cancer se află prevalența steatozei la pacienții cu genotip 3.

Într-un studiu din Journal of Hepatology, Rubbia-Brandt și colegii săi au evaluat ratele de steatoză la anumite populații de pacienți cu VHC și au constatat că steatoza era cea mai frecventă la pacienții cu genotip 3. Un alt studiu realizat de Kumar și colegii săi a constatat că steatoza hepatică era prezentă la 62% dintr-o cohortă de 34 de pacienți cu genotip 3. Deși răspunsul virologic susținut a fost asociat cu o scădere semnificativă a steatozei (P<.001), nicio modificare a steatozei nu a fost raportată în rândul pacienților care nu au reușit să obțină RVS. Mai mult, RVS a fost identificată ca fiind singura variabilă care a prezis îmbunătățirea steatozei în acest studiu. „Aceste date oferă un sprijin puternic pentru o asociere cauzală directă între genotipul 3 al VHC și steatoza hepatică”, au concluzionat Kumar și colegii.

Nu se știe de ce genotipul 3 are propensiunea de a dezvolta steatoză histologică mediată virologic, potrivit lui Lawitz. „Poate fi un marker biologic pentru un risc crescut de a dezvolta o boală progresivă mai rapidă, dar nu știm încă suficient despre mecanism”, a spus el. Este vorba de grăsime virologică, și nu de grăsime metabolică, în ficatul pacienților cu genotip 3; această steatoză este diferită de cea observată în steatohepatita non-alcoolică, potrivit lui Lawitz. „Steatoza virologică la acești pacienți poate fi un semnal pentru cei care riscă o evoluție mai progresivă a bolii; cu toate acestea, de ce acest lucru este frecvent observat la genotipul 3, dar nu și la alte genotipuri, este un subiect pentru cercetări viitoare. Este plauzibil ca această steatoză să fie un marker observabil pentru pacienții cu risc pentru o evoluție mai rapidă”, a spus el.

Potrivit lui Stedman, excesul de grăsime poate rezulta dintr-un efect viral direct care este independent de alte condiții predispozante, cum ar fi supraponderabilitatea, obezitatea sau consumul de alcool. „Steatoza hepatică poate sta la baza fibrozei accelerate observate în cazul infecției cu genotipul 3”, a spus ea. „Alte modificări ale metabolismului lipoproteic sunt, de asemenea, observate la persoanele cu genotip 3, cum ar fi hipocolesterolemia. Cauza exactă a anomaliilor lipidice și a steatozei nu este clară; cu toate acestea, este aproape sigur că acestea sunt cauzate de virus, deoarece tratamentul cu succes al hepatitei C inversează steatoza și hipocolesterolemia la aceste persoane.”

Catherine Stedman

Certe mecanisme responsabile de steatoza hepatică sunt comune tuturor genotipurilor VHC, inclusiv rate crescute de lipogeneză, scăderea oxidării acizilor grași și reducerea exportului de lipoproteine, potrivit lui Everson. „Genotipul 3 nu numai că amplifică aceste dereglări, dar sporește și mai mult steatoza prin modificări mai profunde în multe căi lipidice suplimentare. S-ar părea că genotipul 3, cel mai vechi subtip din spectrul genotipurilor VHC, a evoluat procese complexe pentru a supraviețui cronic în cadrul gazdei sale”, a spus el.

În editorialul lor, Tapper și Afdhal au sugerat că există o corelație directă între încărcătura virală a genotipului 3 și gradul de steatoză. „Semnificația clinică a acestui lucru se manifestă cel mai clar prin constatarea că, atunci când se compară și se controlează alte variabile, steatoza histologică este asociată cu progresia fibrozei, în principal în ,” au scris ei. „Tratarea virusului inversează, din fericire, acest efect. Prima dată demonstrat într-un grup de pacienți tratați în principal cu monoterapie cu interferon-alfa, cei cu nu au prezentat nicio modificare a steatozei hepatice după tratament, indiferent de răspunsul la tratament. În schimb, în rândul celor cu infecție, RVS a redus semnificativ steatoza, dar nu și în rândul celor fără RVS. Acest efect a fost confirmat ulterior în studii randomizate pe scară largă.”

În jurul lumii

Din cele 54,3 milioane de cazuri de infecție cu genotipul 3 al VHC la nivel mondial, așa cum au raportat Messina și colegii pe baza a 90% din populația mondială, trei sferturi apar în Asia de Sud. Alte date sugerează că genotipul 3 poate fi găsit, de asemenea, în până la 30% din cazuri în țări europene precum Grecia, Polonia și Țările de Jos.

„Diseminarea globală a genotipului 3 se datorează probabil asocierii subtipului 3a cu consumul de droguri injectabile și migrației populației din țările în care subtipul 3a este dominant, cum ar fi India și Pakistan”, au scris Messina și colegii.

În schimb, genotipul 1, cel mai frecvent genotip din lume, este mai dominant în Statele Unite, Australia și Europa de Vest.

Lee a spus că, în Canada, unde se ocupă de pacienții cu VHC, majoritatea pacienților cu genotipul 3 sunt imigranți din Pakistan și India. „Marea majoritate a pacienților cu VHC din multe regiuni din Asia de Sud au infecția cu genotipul 3”, a precizat el. În anumite locuri din Asia de Sud și din alte părți ale lumii, injecțiile medicale nu sunt încă sterilizate corespunzător, potrivit lui Lee. „Un cabinet medical din acele regiuni poate fi încă un mod principal de transmitere a VHC”, a spus el.

Provocări legate de tratament

Dincolo de complicațiile hepatice, genotipul 3 prezintă provocări continue în ceea ce privește terapiile eficiente. Genotipul 3 a fost asociat cu un tratament mai îndelungat și cu rezultate mai slabe. În special, primele terapii antivirale cu acțiune directă nu au reușit să obțină rate puternice de RVS la această populație de pacienți.

În ciuda faptului că, în mod tradițional, genotipurile 2 și 3 sunt plasate în același grup atunci când se ia o decizie cu privire la doza sau durata tratamentului, Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, și K. Rajender Reddy, MD, sugerează să nu se grupeze cele două împreună pentru analizele privind RVS sau strategiile terapeutice. „Mai recent, s-a constatat că genotipul 2, spre deosebire de genotipul 3, este sensibil la diverse antivirale cu acțiune directă, rezultând astfel diferențe în ceea ce privește ratele RVS. Având în vedere aprobarea recentă a DAAs … și cu noile terapii iminente, este important să recunoaștem că genotipul 3 este acum genotipul cel mai dificil de tratat”, au scris aceștia în Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

„Sofosbuvirul are o eficacitate semnificativă în tratamentul genotipului 3 al VHC și reprezintă un progres major în succesul tratamentului”, a spus Stedman.

Recomandarea actuală pentru tratarea pacienților cu genotip 3 este sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plus ribavirină. Recomandările American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C sugerează 12 săptămâni de sofosbuvir și ribavirină în funcție de greutate pentru pacienții cu genotip 2 și 24 de săptămâni de sofosbuvir și ribavirină pentru pacienții cu genotip 3 (12 săptămâni dacă sunt eligibili pentru interferon).

Aprobarea acestui inhibitor al polimerazei NS5B analog de nucleotide la pacienții cu genotip 3 s-a bazat pe studii care includ FISSION, FUSION, POSITRON și VALENCE. Rezultatele studiului VALENCE au fost prezentate la The Liver Meeting 2013 și publicate ulterior în The New England Journal of Medicine. Zeuzem și colegii săi au raportat că criteriul de RVS după tratamentul cu sofosbuvir și ribavirină timp de 12 săptămâni a fost îndeplinit la 93% dintre pacienții cu infecție de genotip 2 și la 85% dintre pacienții cu infecție de genotip 3 după 24 de săptămâni de tratament. Ratele de răspuns au fost de 91% și 68% pentru pacienții cu genotip 3 fără și, respectiv, cu ciroză. „În mod notabil, majoritatea acestor pacienți nu reușiseră un tratament anterior, iar sofosbuvirul a fost capabil să producă un răspuns virologic susținut”, a declarat într-un comunicat de presă investigatorul principal, Stefan Zeuzem, MD, profesor de medicină și șef al departamentului de medicină, Spitalul Universitar Goethe, Frankfurt, Germania.

În regiunile în care sofosbuvirul nu este disponibil, interferonul pegylat și ribavirina continuă să fie standardul actual de tratament pentru pacienții cu genotip

Future Options Studiate

Sofosbuvirul poate fi un răspuns pentru a îmbunătăți tratamentul pacienților cu genotip 3, dar și alte DAAs și combinații își arată activitatea.

„Alte regimuri, folosind în principal diverse combinații de inhibitori de polimerază NS5B, inhibitori NS5A și inhibitori de protează, sunt în curs de dezvoltare și ar putea, în cele din urmă, să își găsească utilizarea în tratamentul genotipului 3”, a spus Everson.

Se așteaptă ca FDA să ia o decizie cu privire la aprobarea combinației fără interferon de sofosbuvir și inhibitor NS5A ledipasvir (Gilead) la pacienții cu genotip 1 până în octombrie. În cazul genotipului 3, datele studiului ELECTRON-2, aflat în curs de desfășurare, prezentate în aprilie la cea de-a 49-a reuniune anuală a Asociației Europene pentru Studiul Ficatului, au arătat RVS la 12 săptămâni după terapie la toți pacienții cu genotip 3 studiați, naivi de tratament, cărora li s-a repartizat o combinație fixă de sofosbuvir și ledipasvir cu ribavirină; rata RVS a fost de 64% fără ribavirină. „Este posibil ca această combinație să necesite o durată de 24 de săptămâni sau adăugarea de ribavirină pentru o activitate optimă împotriva genotipului 3, în special în cazul pacienților cu experiență de tratament cu ciroză”, a spus Everson.

Un alt inhibitor NS5A, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), a demonstrat activitate antivirală pentru toate genotipurile VHC, inclusiv pentru genotipul 3. Everson a citat date de la Sulkowski și colegii săi, care au investigat sofosbuvir și daclatasvir timp de 24 de săptămâni. Rezultatele au indicat o RVS de 89%. „Sunt în curs de desfășurare studii suplimentare cu acest regim”, a spus el.

Alți inhibitori NS5A care sunt studiați pentru genotipul 3 includ MK-8742 (Merck) și GS-5816 (Gilead). Everson și colegii săi au prezentat date la EASL 2014 care arată că GS-5816 ar putea avea o potență crescută împotriva genotipului 3, a spus el. Rezultatele fazei 2 au demonstrat că GS-5816 cu sofosbuvir fără interferon sau ribavirină a produs RVS la 25 din 27 de pacienți cu genotip 3, potrivit lui Everson.

„Privind în viitor, combinațiile de antivirale directe pan-genotipice sunt susceptibile de a scurta ciclurile și de a oferi ratele ridicate așteptate de răspuns viral susținut la genotipul 3, așa cum am obținut la genotipul 1”, a spus Lawitz.

Eric J. Lawitz

Inhibitorul nucleozidic de polimerază mericitabină și inhibitorul de ciclofilină alisporivir sunt, de asemenea, în curs de investigare pentru tratamentul infecției de genotip 3.

În plus, comunitatea clinică ar putea fi binevenită să se uite la știința fundamentală pentru a găsi indicii pentru tratarea genotipului 3.

Firdaus și colegii au raportat în PLoS One că polimorfismele genetice din apropierea genei interleukinei 28B au dus la eliminarea VHC la unii pacienți. Aceștia au urmărit să determine efectul rs12979860 și rs8099917, polimorfisme single nucleotide (SNP) ale interleukinei 28B, asupra populațiilor de pacienți. Datele au indicat o asociere semnificativă între rs12979860 și RVS la pacienții cu infecție de genotip 3. În plus, cercetătorii au determinat că alela favorabilă CC/TT la rs12979860 și rs8099917 a fost predominantă la ambele alele. „CC, TT cei doi markeri favorabili la SNPs rs12979860 și rs8099917 sunt puternic asociați cu răspunsul virologic susținut la populațiile infectate cu genotipul 3”, au concluzionat cercetătorii. „Aceste informații vor ajuta clinicienii să conceapă în mod eficient un regim de tratament bazat pe răspuns.”

Într-un alt studiu, Eslam și colegii au investigat SNP-urile din apropierea regiunii interferonului lambda 3, sau IFNL3, în lumina asocierilor cu RVS în infecția cu genotipul 1. Rezultatele unei analize de regresie logistică au indicat că rs12979860 CC și rs8099917 TT au prezis în mod independent RVS.

Mediu în schimbare rapidă

Experții HCV Next intervievați au declarat că rămân plini de speranță în ceea ce privește tratamentul infecției cu genotipul 3.

„Vestea bună este că ne dăm seama că genotipul 3 este diferit și dificil și duce la asocieri mai progresive ale bolii”, a spus Lawitz. „Se acordă mai multă atenție genotipului 3, în special în ceea ce privește dezvoltarea de antivirale directe pan-genotipice care sunt la fel de eficiente în cazul genotipului 3 ca și în cazul celorlalte genotipuri de VHC.”

Cu toate acestea, Lawitz a menționat că tratamentele „trebuie să continue să fie îmbunătățite și optimizate.”

„Pacientul cu infecție cu VHC genotip 3 are motive ample pentru a fi optimist”, a spus Everson. – de Rob Volansky

.