Proprietăți farmacodinamice ale agenților antiplachetare

Inhibitori ai ciclooxigenazei-1

Una dintre consecințele activării trombocitelor este eliberarea acidului arahidonic (AA) din poziția sn-2 în fosfolipidele membranare de către fosfolipaza A2 citosolică. AA este apoi transformat în intermediarul instabil prostaglandină (PG) G2/H2. În trombocite, ambele reacții sunt catalizate de enzima PGH sintetază-1, care prezintă activități de ciclooxigenază (COX)-1 și hidroperoxidază. Activitatea COX-1 transformă AA în PGG2, care este apoi transformată în PGH2 de către activitatea de hidroperoxidază a PGH-sintetazei-1 (figura 1). PGH-sintetaza-1 este denumită colocvial COX-1. În trombocite, PGH2 este ulterior metabolizată în TxA2 de către TxA2 sintetază. În celulele endoteliale, PGH2 este metabolizată în prostaglandină I2 (PGI2) de către PGI2-sintetaza și, în alte țesuturi, în diverși prostanoizi de către izomerazele specifice țesutului (figura 1). TxA2 este un puternic agonist plachetar. Inhibarea COX-1 inhibă în mod semnificativ activarea plachetară dependentă de TxA2; cu toate acestea, alte căi de activare plachetară rămân în mare parte neafectate. Aspirina este un inhibitor ireversibil al COX-1 și a reprezentat timp de multe decenii piatra de temelie a terapiei antiplachetare. O alternativă la aspirină este triflusal (figura 1).

Aspirină

Aspirina (acid acetil salicilic) a rămas, timp de peste 50 de ani, piatra de temelie a terapiei antiplachetare datorită beneficiilor sale clinice dovedite și profilului său cost-eficacitate foarte bun. Aspirina acetilează în mod selectiv și ireversibil gruparea hidroxil a unui singur reziduu de serină la poziția 529 în cadrul lanțului polipeptidic al PGH-sintetazei-1. Astfel, aspirina inhibă activitatea COX-1, dar nu afectează activitatea de hidroperoxidază a PGH-sintetazei-1. Prin blocarea COX-1, producția de TxA2 este redusă, ceea ce duce la reducerea agregării plachetare.

Pentru inhibarea completă a agregării plachetare de către aspirină, este necesară inhibarea producției de TxA2 cu >90%, ceea ce poate fi obținut printr-o doză de până la 30 mg/zi. Atunci când trombocitele sunt expuse la aspirină, COX-1 este dezactivată și rămâne inactivă pentru restul duratei de viață a trombocitelor, și anume 7-10 zile. Acest lucru se datorează faptului că aceste celule sunt anucleate și, prin urmare, incapabile să sintetizeze COX-1 nouă, activă. Astfel, restabilirea funcției plachetare normale după administrarea de aspirină are loc numai cu producerea de noi trombocite. Trebuie remarcat faptul că o șeptime din trombocitele din circulație se reînnoiesc la fiecare 24 h; prin urmare, până la 30% din trombocitele circulante pot prezenta o producție normală de TxA2 după întreruperea administrării de aspirină timp de 48 h. În consecință, ar trebui să se prefere administrarea de aspirină zilnic, în locul administrării la fiecare două zile. Trebuie subliniat faptul că, în doze mici, aspirina nu afectează acțiunea COX-1 a celulelor endoteliale și, prin urmare, nu reduce producția de PGI2, care are numeroase efecte benefice, inclusiv efecte antiplachetare puternice.

Aspirina îmbunătățește rezultatele clinice în toate sindroamele cardiovasculare (CV) în prevenția primară și secundară, inclusiv evenimentele acute. La pacienții cu risc ridicat, aspirina reduce substanțial riscul de deces vascular cu aproximativ 15% și de evenimente vasculare nonfatale cu aproximativ 30%, așa cum a fost raportat de o metaanaliză a peste 100 de studii randomizate pe scară largă. Eficacitatea aspirinei în prevenția primară a evenimentelor CV este mai modestă, iar recomandarea sa în acest context este foarte dezbătută din cauza faptului că beneficiul ischemic poate fi compensat de complicațiile hemoragice. În ciuda utilizării universale a aspirinei, doza sa optimă pentru eficacitate și siguranță rămâne discutabilă. În acest sens, studiul CURRENT-OASIS 7 a arătat că o doză zilnică de aspirină de 300 mg are rezultate similare în ceea ce privește eficacitatea, fără o diferență în ceea ce privește riscul de complicație hemoragică majoră atunci când este comparată cu o doză zilnică de 75 mg la pacienții cu un sindrom coronarian acut (SCA). În absența ischemiei recurente, o doză mică de aspirină ar putea fi tratamentul de elecție pentru terapia de întreținere la toți pacienții după un SCA, indiferent dacă se întreprinde o abordare invazivă sau medicală.

În ultimii ani, mai multe studii au sugerat că o proporție de pacienți (5-65%) prezintă o hiporesponsivitate (rezistență) la tratamentul cu aspirină care ar putea fi asociată cu evenimente ischemice recurente. Rezistența la aspirină se poate datora, de asemenea, unor activități plasmatice ridicate de calicreină care ar putea duce la o generare sporită de trombină ca răspuns la leziuni vasculare. Cu toate acestea, măsurătorile activității COX-1 în trombocitele pacienților tratați cu aspirină arată că rezistența biochimică la aspirină este observată la mai puțin de 1% dintre pacienți. În consecință, rezistența la aspirină poate rezulta din mai multe cauze, cum ar fi complianța scăzută, interferența cu AINS și glicarea proteinelor care apare în diabetul zaharat de tip 2. Creșterea turnover-ului trombocitelor observată în diferite boli, cum ar fi SCA, boala arterială periferică și angiopatia diabetică, asociată cu reapariția mai rapidă a trombocitelor nou formate, neaspirinate, poate explica, de asemenea, rezistența la aspirină. Rolul factorilor genetici în rezistența la aspirină este controversat. Mai multe studii s-au concentrat asupra genei PTGS1 care codifică COX-1. Cu toate acestea, au fost raportate rezultate inconsecvente cu privire la asocierile dintre polimorfismele cu un singur nucleotid din cadrul PTGS1 și rezistența biochimică la aspirină. S-a sugerat că enzima COX-2 din celulele inflamatorii joacă un rol în rezistența la aspirină. Analizele farmacogenomice preliminare au arătat asocieri între polimorfismele din PTGS2, gena care codifică COX-2, și eficacitatea aspirinei în reducerea nivelurilor metabolitului stabil TxA2 TxB2 al TxA2.

Triflusal

Triflusal, sau acidul 2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil) benzoic, este un agent antiplatet cu o structură chimică similară cu cea a aspirinei, dar cu un profil farmacocinetic și farmacodinamic diferit. Medicamentul se administrează pe cale orală, iar biodisponibilitatea sa variază între 83 și 100%. Se leagă aproape în totalitate (99%) de proteinele plasmatice și traversează cu ușurință barierele organice. Triflusal este deacetilat în ficat, formând principalul său metabolit, acidul 2-hidroxi-4-trifluorometil benzoic (HTB). Spre deosebire de metabolitul inactiv al aspirinei, acidul salicilic, HTB prezintă o activitate antiplachetară și are un timp de înjumătățire plasmatică lung, de aproximativ 40 h. Triflusal inhibă ireversibil COX-1 și reduce producția de TxA2, dar într-o măsură mai mică în comparație cu aspirina (figurile 1 & 2). Acesta inhibă COX-1 și metabolismul AA în mod selectiv în trombocite, păstrând sinteza PGI2 în celulele endoteliale vasculare. În plus față de inhibarea activității COX-1 plachetare, triflusal și în special HTB inhibă fosfodiesterază, enzima care degradează nucleotidele ciclice AMPc și GMPc, ambele inhibând funcția plachetară.

Triflusal are o eficacitate similară cu cea a aspirinei pentru prevenirea secundară a evenimentelor vasculare la pacienții cu infarct miocardic acut și accident vascular cerebral, în timp ce reduce incidența hemoragiei intracraniene și gastrointestinale în comparație cu aspirina. Trebuie remarcat faptul că triflusal este bine tolerat la pacienții cu astm indus de aspirină. Eficacitatea triflusal față de clopidogrel pentru prevenirea secundară a accidentului vascular cerebral în rândul pacienților cu polimorfisme CYP2C19 va fi determinată în cadrul studiului MAESTRO, aflat în curs de desfășurare.