Probabilități specifice zilei de sarcină clinică bazate pe două studii cu măsurători imperfecte ale ovulației

Abstract

Două studii au corelat momentul actului sexual (în raport cu ovulația) cu fecundabilitatea specifică zilei. Primul a fost un studiu al cuplurilor catolice care practicau planificarea familială naturală în Londra în anii 1950 și 1960, iar cel de-al doilea a fost realizat pe cupluri din Carolina de Nord care încercau să rămână însărcinate la începutul anilor 1980. Primul studiu a identificat ovulația pe baza deplasării ovulatorii a temperaturii corporale bazale, în timp ce al doilea a utilizat teste urinare de hormoni. Utilizăm un model statistic pentru a corecta eroarea de identificare a ovulației și pentru a estima din nou lungimea ferestrei fertile și fecundabilitățile specifice zilei. Estimăm același interval fertil de 6 zile în ambele studii după controlul erorilor. După corectarea erorilor, ambele seturi de date au prezentat cea mai mare estimare a probabilității de sarcină în ziua anterioară ovulației și ambele au scăzut aproape de zero după ovulație. Având în vedere că intervalul fertil este înainte de ovulație, metodele care anticipează ovulația cu câteva zile (cum ar fi evaluarea mucusului cervical) ar fi deosebit de utile pentru cuplurile care doresc să își programeze actul sexual fie pentru a evita, fie pentru a facilita concepția.

Introducere

Două studii prospective de mare amploare oferă date pentru estimarea probabilității de sarcină detectabilă din punct de vedere clinic cu actul sexual în anumite zile ale ciclului menstrual în raport cu ovulația. Primul studiu a înrolat cupluri britanice căsătorite în anii 1950 și 1960 care au folosit metoda de planificare familială naturală prin temperatura bazală a corpului (BBT) (Barrett și Marshall, 1969). Datele au fost colectate cu privire la datele raporturilor sexuale, iar ziua ovulației a fost presupusă a fi ultima zi de hipotermie (estimată cu ajutorul regulii coverline aplicate la măsurătorile zilnice ale BBT) (Barrett și Marshall, 1969). Un total de 241 de cupluri au furnizat date utilizabile.

Cel de-al doilea studiu a fost realizat la începutul anilor 1980 cu 221 de cupluri sănătoase din Carolina de Nord care încercau să rămână însărcinate și care au fost înrolate atunci când au întrerupt contracepția (Wilcox et al., 1988). În fiecare zi, femeile au înregistrat dacă au avut sau nu relații sexuale și au colectat o probă de urină din prima dimineață. Ziua ovulației a fost estimată din declinul rapid al raportului dintre estrogen și progesteron care însoțește luteinizarea foliculului ovarian, pe baza metaboliților hormonali urinari (Baird et al., 1991). Această estimare a datei ovulației pe bază de steroizi este desemnată „ziua tranziției luteale” (DLT).

Datele din aceste studii au fost utilizate pentru a estima probabilitățile de sarcină clinică specifice zilei și lungimea intervalului fertil. Au fost raportate probabilitățile de sarcină specifice zilei (Royston, 1982), pe baza datelor Barrett și Marshall (Barrett și Marshall, 1969), folosind un model anterior (Schwartz et al., 1980). Probabilitatea estimată pentru o singură zi crește până la un vârf de 0,36, cu 2 zile înainte de ultima zi de hipotermie. Se pare că relațiile sexuale cu 8 zile înainte de ultima zi de hipotermie și cu 3 zile după aceea au dus la sarcină. Un model similar, dar cu un interval mai scurt și estimări mai mici, a fost raportat (Wilcox et al., 1998). Probabilitatea de sarcină estimată pentru o singură zi atinge un maxim cu 2 zile înainte de ziua estimată a ovulației. Intervalul fertil aparent se extinde de la ~5 zile înainte de DLT până la DLT.

Aceste estimări sunt sensibile la erorile de identificare a datei ovulației (Bongaarts, 1983). Pentru a ilustra acest lucru, imaginați-vă că sarcina este posibilă numai în cazul unui raport sexual în ziua ovulației și cu probabilitate zero în toate celelalte zile. Dacă există o eroare în estimarea zilei de ovulație, atunci ziua estimată va fi decalată cu ⩾1 zile față de ziua adevărată pentru o anumită proporție de cicluri. Unele sarcini vor părea să rezulte în urma unor relații sexuale înainte sau după ovulație. Modelul aparent este, în consecință, estompat, ceea ce face ca intervalul fertil estimat să fie prelungit în mod artefactual. Dacă o astfel de eroare ar putea fi corectată, estimările probabilităților specifice zilei ar deveni mai precise și studiile care utilizează diferiți markeri ai ovulației ar putea fi comparate în mod mai semnificativ.

Dunson și Weinberg au extins modelul standard de fertilitate pentru a permite eroarea de măsurare în identificarea zilei de ovulație (Dunson și Weinberg, 1999a). Aceștia propun un model semiparametric de amestec bayesian care poate estima distribuția erorilor de măsurare și poate corecta estimările parametrilor fertilității pentru astfel de erori. Scopul acestei lucrări este de a aplica această abordare la o analiză a celor două studii de fertilitate pentru a: (i) de a compara performanța măsurătorilor BBT și DLT ale ovulației; (ii) de a estima probabilitățile de sarcină specifice zilei și de a identifica fereastra fertilă, controlând eroarea de măsurare a ovulației; și (iii) de a compara cele două modele de probabilități de sarcină specifice zilei.

Materiale și metode

Descrierea populațiilor de studiu și selecția ciclului

Caracteristicile celor două populații de studiu utilizate în această analiză sunt rezumate în tabelul I. Eșantionul studiului Barrett și Marshall a fost alcătuit din cupluri britanice căsătorite care aveau cel puțin un copil la intrarea în studiu (Barrett și Marshall, 1969). Dintre femei, 90% aveau vârsta cuprinsă între 20 și 39 de ani, iar restul între 40 și 50 de ani. Cuplurile au fost recrutate după ce au cerut sfaturi despre planificarea familială naturală de la Catholic Marriage Advisory Council. Majoritatea încercau să evite o sarcină la începutul urmăririi. Au fost excluse din studiu un număr necunoscut de femei care prezentau în mod regulat diagrame de temperatură dificil de interpretat, precum și ciclurile individuale fără o zi de ovulație identificabilă. Datele utilizabile au constat în 2192 de cicluri menstruale de la 241 de femei. Sarcina a fost raportată în 103 cicluri.

Eșantionul studiului Wilcox (Wilcox et al., 1988) a fost alcătuit din femei din Carolina de Nord care plănuiau să rămână însărcinate și nu aveau antecedente de boli cronice grave sau probleme de fertilitate. Majoritatea femeilor aveau studii superioare (71%) și erau albe (96%). O treime erau nulipare și 80% aveau vârsta cuprinsă între 26 și 35 de ani. Doar una dintre ele avea vârsta >40 de ani. Datele au constat în 740 de cicluri menstruale de la 221 de femei. Sarcina a fost detectată chimic în 199 dintre aceste cicluri. Dintre sarcini, 48 au fost definite ca pierderi timpurii, deoarece s-au încheiat în termen de 6 săptămâni de la ultima perioadă menstruală. Cele 151 de sarcini rămase au supraviețuit suficient de mult timp încât ar fi fost probabil detectate prin metodele utilizate de Barrett și Marshall. Acestea sunt denumite sarcini clinice. Am restrâns analiza studiului din Carolina de Nord la aceste 151 de sarcini clinice (pierderile timpurii au fost tratate ca cicluri de neconcepție) pentru a face cele două studii comparabile. De asemenea, am restrâns analiza la ciclurile menstruale pentru care a putut fi identificată o zi de ovulație și nu au existat date lipsă relevante privind momentul actului sexual. Astfel au rămas 674 din cele 740 de cicluri inițiale (91%) și 141 din cele 151 de sarcini clinice (93%).

Metodă analitică: modelarea probabilității de sarcină

Spermatozoizii pot rămâne viabili în tractul reproducător feminin timp de câteva zile sau mai mult (Perloff și Steinberger, 1964). Prin urmare, dacă există relații sexuale în mai multe zile dintr-un ciclu menstrual în care apare o sarcină, nu se poate determina cu certitudine ziua specifică a actului sexual responsabilă de acea sarcină.

A fost propusă o metodă de estimare a probabilităților zilnice de sarcină clinică bazată pe ipoteza că loturile de spermatozoizi introduse în tractul reproducător în zile diferite se amestecă și concurează independent (Barrett și Marshall, 1969). Conform acestui model, probabilitatea unei sarcini într-un ciclu dat este:

unde Xjk este un indicator al actului sexual în ziua k a ciclului j, j = 1,…, J, iar pk poate fi interpretat ca fiind probabilitatea ca sarcina să apară în cazul unui act sexual doar în ziua k.

Modelul lui Barrett și Marshall permite doar efectele temporale ale actului sexual. Acest model a fost extins (Schwartz et al., 1980) pentru a permite ca probabilitatea de sarcină clinică să depindă și de factori care nu au legătură cu momentul actului sexual. Acești factori sunt rezumați într-un parametru (A) denumit probabilitatea `viabilității ciclului’, care este probabilitatea ca ansamblul tuturor factorilor care nu sunt legați de momentul actului sexual să fie favorabili sarcinii clinice.

O complicație în aceste studii este că majoritatea cuplurilor contribuie cu mai mult de un ciclu menstrual la setul de date și există dovezi de eterogenitate între cupluri, în sensul că unele cupluri au o probabilitate mai mare de viabilitate a ciclului. Acest lucru produce dependență statistică în date. De asemenea, cuplurile mai puțin fertile contribuie cu mai multe cicluri la setul de date și, prin urmare, denaturează estimările privind fecundabilitatea medie. A fost propus un model cu efecte aleatorii (Zhou et al., 1996) care ia în considerare dependența în interiorul cuplului în ceea ce privește viabilitatea ciclului. Un model similar va fi încorporat în estimarea din această lucrare.

Corectarea erorilor în estimarea zilei de ovulație

Majoritatea modelelor presupun implicit că ziua ovulației este măsurată fără erori. Atunci când markerii pentru ovulație sunt predispuși la erori, indicele de timp `k’ (care denotă ziua relativă la ovulație) nu este cunoscut cu precizie. O consecință este că studiile cu metode diferite de estimare a ovulației nu estimează parametri `pk’ echivalenți, ceea ce limitează comparabilitatea între studii. Într-un ciclu în care ziua ovulației a fost estimată incorect, intervalul de timp dintre ziua ovulației reală și cea atribuită va fi de una sau mai multe zile. Modelul lui Zhou et al. (1996) a fost extins (Dunson și Weinberg, 1999a) pentru a permite aceste erori prin includerea parametrilor πl, care denotă probabilitatea unei decalări de l zile în ziua de ovulație atribuită în raport cu ziua reală de ovulație. Explicăm acest model mai detaliat în Anexa I.

În mod normal, `zilele 0′ ar putea fi interpretate ca fiind adevărata zi de ovulație după ajustarea pentru eroarea de măsurare. Acesta ar fi cazul dacă ziua de ovulație atribuită pe baza markerului nu se abate sistematic de la adevărata zi de ovulație. Există dovezi care sugerează că vârful hormonului luteinizant (LH) urinar (Collins et al., 1983; France et al., 1992) și ultima zi de hipotermie (France et al., 1992) au loc, în medie, aproape de ovulație. DLT a fost identificat pe baza unui algoritm care a fost conceput pentru a fi concordant cu ziua în care se înregistrează vârful de LH urinar (Baird et al., 1991). Astfel, în medie, atât DLT, cât și ultima zi de hipotermie ar trebui să se apropie de adevărata zi a ovulației, cu puține prejudecăți sistematice.

Combinarea celor două populații de studiu

După ce indicatorii de raporturi sexuale din ambele studii au fost indexați cu ziua estimată corespunzătoare a ovulației, se poate efectua o analiză combinată a celor două seturi de date. Trebuie să ținem cont, totuși, și de posibilitatea ca fecundabilitatea cuplurilor să difere între eșantioane.

Începem cu o analiză a fiecărui set de date separat, comparând parametrii de viabilitate a ciclului (A) și probabilitățile de sarcină într-o singură zi. Pentru a urmări compararea statistică a rezultatelor din cele două studii, am făcut alte ipoteze simplificatoare. Pe baza rezultatelor analizelor separate ale fiecărui set de date, putem configura o analiză combinată parcimonioasă prin constrângerea unui subset de parametri să fie echivalenți în ambele studii, permițând în același timp diferențe specifice între cele două cohorte. Fiecărei cohorte i se permite propria distribuție a erorilor. Performanța celor două măsuri ale ovulației poate fi comparată, prin testarea unei diferențe în proporția estimată de cicluri în care ovulația a fost atribuită fără erori.

Primul analizăm fiecare set de date separat folosind algoritmul propus de Dunson și Weinberg (1999a). Constrângem probabilitatea de sarcină datorată actului sexual în afara unei ferestre fertile potențiale largi să fie zero. Alegem fereastra fertilă potențială pe baza estimărilor de maximă verosimilitate din modelul Schwartz, care nu se ajustează pentru eroarea de măsurare (Schwartz et al., 1980), presupunând că fereastra reală ar trebui să fie cuprinsă în fereastra aparentă. Toate zilele cu probabilități estimate (modelul Schwartz) de sarcină într-o singură zi (Apk) >0,01 sunt incluse în fereastră.

Pe baza acestui criteriu, fereastra fertilă potențială pentru cohorta Barrett și Marshall se întinde pe intervalul de 9 zile, de la 7 zile înainte până la 1 zi după ultima zi de hipotermie. Fereastra este de 6 zile în studiul Wilcox et al. și se întinde de la 5 zile înainte până în ziua DLT.

Fereastra potențial fertilă pentru analiza combinată este, de asemenea, identificată pe baza estimărilor pentru probabilitățile de sarcină clinică într-o singură zi (adică Apk). Deoarece modelul presupune că probabilitățile specifice fiecărei zile sunt >0, trebuie să definim un cut-off pentru a constrânge lățimea intervalului fertil. Zilele sunt incluse în fereastra fertilă dacă limita inferioară de încredere pentru probabilitatea de sarcină clinică este >0,01 sau dacă estimarea punctuală este >0,035. După ce am comparat rezultatele bazate pe analize separate ale celor două cohorte, adoptăm un model mai parcimonios pentru o analiză comună: Acest model presupune că parametrii pk specifici zilei sunt egali pentru cele două cohorte, dar permite cohortelor să aibă parametri de viabilitate a ciclului separați. Fiecăreia dintre cele două metode de atribuire a ovulației i se permite propria distribuție a erorilor.

Rezultate

Utilizând metodele descrise mai sus, am estimat distribuțiile erorilor de măsurare corespunzătoare atât markerului de ovulație bazat pe BBT, cât și markerului de ovulație bazat pe hormoni. Distribuțiile de erori estimate sunt reprezentate grafic în figura 1. Se pare că măsura bazată pe hormoni are o eroare mai mică decât măsura bazată pe BBT. Conform acestor estimări, 60% din zilele de ovulație estimate de DLT sunt corecte, comparativ cu 43% din zilele estimate de BBT.

Utilizăm aceste estimări de eroare pentru a corecta probabilitățile de sarcină specifice zilei pentru eroarea de identificare a ovulației. În ambele studii, probabilitatea maximă de sarcină apare în cazul unui raport sexual cu o zi înainte de ziua estimată a ovulației. Intervalul fertil ajustat pentru ambele studii începe cu ~5 zile înainte de ovulație și se termină în ziua ovulației. Diferența dintre cei doi parametri pk specifici zilei între cele două cohorte este mică. Cu toate acestea, probabilitatea medie de viabilitate a ciclului este substanțial mai mică în cohorta Wilcox et al. (0,35 comparativ cu 0,51).

Figura 2 prezintă probabilitățile de sarcină specifice zilei, corectate în funcție de eroare, pentru cohortele Barrett și Marshall și Wilcox et al. pe baza modelului grupat parcimonios descris mai sus. Probabilitatea de viabilitate a ciclului este semnificativ mai mică pentru cuplurile din cohorta Wilcox et al. (P < 0,01). Distribuția viabilităților ciclului pentru cuplurile din fiecare studiu este prezentată în figura 3. Se pare că eterogenitatea între cupluri în ceea ce privește fecundabilitatea este mai mare în cohorta Barrett și Marshall decât în cohorta Wilcox et al.

Discuție

Am analizat date din două studii prospective privind fertilitatea umană pentru a compara performanța a două metode de estimare a ovulației, pentru a descrie modelul specific zilei al probabilităților de sarcină și pentru a îmbunătăți estimarea intervalului fertil. Se pare că măsurarea DLT a ovulației este mai puțin predispusă la erori decât măsurarea bazată pe BBT. Este posibil ca eroarea reală în utilizarea creșterii BBT să fie mai mare decât estimăm: Barrett și Marshall au eliminat un număr necunoscut de cicluri deoarece graficele de temperatură au fost considerate neinterpretabile. S-a constatat în mod obișnuit că BBT identifică ciclurile ovulatorii ca fiind anovulatorii (Kesner et al., 1992) și s-a constatat că varianța unui marker bazat pe BBT în raport cu un marker bazat pe LH urinar a fost mai mare decât cea a unei măsuri hormonale bazate pe raportul dintre estrogen și progesteron (Royston, 1991). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că măsurătorile ovulației bazate pe metaboliți urinari prezintă o mai mare fiabilitate decât măsura bazată pe temperatura bazală a corpului (Vermesh et al., 1987; Kesner et al., 1992).

Erorile în măsurarea ovulației distorsionează estimările probabilităților de sarcină specifice zilei și prelungesc durata aparentă a intervalului fertil. Controlând eroarea de măsurare, analiza noastră sugerează că intervalul fertil începe cu ~5 zile înainte de ovulație și se termină în ziua ovulației (deși nu putem exclude probabilități mici dincolo de aceste limite). Acest interval de 6 zile este același cu estimarea necorectată din studiul din Carolina de Nord (Wilcox et al., 1998), dar este mult mai scurt decât cele nouă zile raportate (Royston, 1982) pentru datele Barrett și Marshall. Cele două studii sunt în bună concordanță atât în ceea ce privește durata, cât și localizarea intervalului fertil. Estimarea noastră a intervalului fertil coincide cu absența glicodelinei A (GdA) contraceptive în uter (Mandelin et al., 1997; Seppala et al., 1998), sugerând că GdA poate juca un rol fundamental în reglarea intervalului fertil.

Probabilitatea estimată de sarcină clinică este cea mai mare în ziua dinaintea ovulației. Corecția pentru eroarea de măsurare a ovulației în datele Barrett și Marshall a redus probabilitatea estimată de sarcină la aproape zero după ziua ovulației, în concordanță cu rezultatul raportat anterior cu analiza (necorectată) a datelor Wilcox (Wilcox et al., 1995, 1998). Acest lucru sugerează că ovocitul are o viabilitate foarte scurtă după ovulație și/sau că spermatozoizii depozitați în tractul reproducător după ovulație nu reușesc să ajungă la ovocit.

Constatarea că vârful estimat al fecundabilității este în ziua de dinaintea ovulației diferă de rezultatele raportate anterior (Wilcox et al., 1995) care arată că fecundabilitatea atinge un vârf în ziua ovulației. Analiza anterioară a inclus atât pierderile timpurii, cât și sarcinile clinice, în timp ce noi folosim doar sarcinile clinice. Dacă actul sexual are loc în ziua ovulației, atunci este posibil ca ovulul să fi îmbătrânit în momentul fertilizării. Acest lucru a fost sugerat ca o explicație pentru probabilitatea aparent ridicată de pierdere timpurie constatată pentru concepțiile rezultate în urma actului sexual în ziua ovulației (Wilcox et al., 1998), o posibilitate care ar putea explica diferența dintre modelele raportate.

Cuplurile care au dificultăți în a concepe încearcă adesea să își programeze actul sexual pentru a-și optimiza șansele. Având în vedere că cele mai mari rate de concepție au loc în cele 2 zile dinaintea ovulației, este important să se utilizeze un semnal care să permită cuplurilor să programeze actul sexual pentru cele câteva zile de fertilitate dinaintea ovulației. Schimbarea temperaturii bazale a corpului vine prea târziu. Trusele de LH urinară identifică doar perioada scurtă de timp de la începutul valului de LH urinară până la ovulație (Collins et al., 1983). Modificarea mucusului cervical oferă un indiciu mai devreme și mai util. Receptivitatea mucusului începe cu câteva zile înainte de ovulație (Katz et al., 1997), astfel încât cuplurile care au relații sexuale frecvente după acest indiciu vor avea tendința de a avea relații sexuale în acele zile cu cele mai mari probabilități de sarcină clinică.

Stimările de fecunditate specifice zilei au fost semnificativ mai mici în datele Wilcox decât în datele Barrett și Marshall. Există mai multe explicații posibile. Este posibil ca aceasta să reflecte diferențele dintre spermatozoizii masculilor din cele două populații. O posibilitate mai probabilă este că selecția ciclurilor pentru analiză ar fi distorsionat fecundabilitatea aparentă în cele două cohorte. În ambele studii, unele cicluri au fost excluse din analiză. În studiul Barrett și Marshall, un număr necunoscut (dar posibil mare) de diagrame de temperatură a fost eliminat deoarece era dificil de interpretat. Dacă era mai probabil ca acele cicluri eliminate să provină din cicluri care nu au rămas însărcinate (de exemplu, ciclurile cu diagrame de temperatură neregulate tind să fie mai puțin fertile), atunci fertilitatea estimată pe baza ciclurilor care nu au fost eliminate ar fi denaturată în sus. Doar un număr mic de cicluri eliminate din studiul Wilcox et al. au fost cicluri anovulatorii sau cu anomalii hormonale. Majoritatea ciclurilor excluse au fost eliminate din cauza zilelor în care lipseau înregistrările coitale (adică femeia nu a marcat nici „da”, nici „nu” pentru actul sexual într-o zi relevantă). Datele Barrett și Marshall sunt și mai puțin informative din acest punct de vedere, deoarece femeile au marcat doar zilele în care au avut relații sexuale, neexistând nicio modalitate de a distinge „nu” de datele lipsă. Posibilitatea ca unele acte sexuale să nu fi fost înregistrate produce o altă sursă potențială de distorsiune ascendentă în estimările probabilităților zilnice bazate pe datele britanice (Dunson și Weinberg, 1999b).

Este, de asemenea, posibil ca cuplurile din cohorta Barrett și Marshall care au avut relații sexuale în timpul intervalului fertil să fie mai fecunde decât cuplurile care au avut relații sexuale doar în afara intervalului. Deoarece majoritatea cuplurilor din studiul britanic încercau să evite sarcina, este posibil ca acele cupluri care au întreținut relații sexuale în timpul intervalului fertil să nu fi fost în măsură să se abțină pentru un număr suficient de mare de zile. Dacă aceste cupluri cu libido ridicat sunt mai fertile, atunci această autoselecție către un comportament cu risc ridicat ar crea o distorsiune în sus în estimările probabilităților zilnice de sarcină bazate pe cuplurile care încearcă să folosească abstinența pentru a evita concepția.

Alți factori legați de fecunditate diferă, de asemenea, între cele două grupuri de studiu. Cuplurile britanice fuseseră toate însărcinate înainte, în timp ce aproximativ o treime dintre cuplurile din Carolina de Nord încercau să rămână însărcinate pentru prima dată, deci aveau o fertilitate nedovedită. Cuplurile din Carolina de Nord încercau cu toții să conceapă, în timp ce grupurile britanice au inclus cupluri care au avut sarcini accidentale și este mai probabil ca acestea să apară la cuplurile mai fecunde.

În concluzie, metodele aplicate în această lucrare pot fi folosite pentru a corecta părtinirea în estimarea intervalului fertil și a probabilităților de sarcină specifice zilei, pentru a compara fecundabilitatea la mai multe populații și pentru a compara performanța măsurilor disponibile ale ovulației. În cazul în care nu se ține cont de eroarea de determinare a zilei de ovulație, estimările intervalului fertil și ale probabilităților de gestație specifice zilei vor depinde de metoda de evaluare a ovulației, de exemplu, diferite metode de estimare a ovulației vor duce adesea la concluzii diferite. Un studiu european de amploare, aflat în prezent în curs de desfășurare, colectează date atât despre temperatura bazală a corpului, cât și despre modificările autoevaluate ale mucusului cervical. Utilizând ca marker ultima zi de hipotermie bazată pe măsurătorile BBT, estimările preliminare ale probabilităților de sarcină specifice zilei pentru studiul în curs de desfășurare sunt de până la 0,04 în intervalul de la 8 zile înainte la 2 zile după estimarea ovulației (Masarotto și Romualdi, 1997). Este probabil ca această fereastră aparentă de 11 zile să se micșoreze drastic dacă ar fi luată în considerare eroarea de măsurare. Analizele viitoare care corectează erorile de identificare a ovulației ar putea compara fecundabilitățile între țările din acest efort multinațional, ar putea compara metodele alternative de detectare a ovulației cu DLT și creșterea BBT, precum și compara parametrii de fertilitate ai acestei noi cohorte cu cei ai cohortelor descrise aici.

Anexa I. Contabilizarea erorilor de ovulație

Metode

În conformitate cu metoda Schwartz et al. (1980), probabilitatea de sarcină pentru ciclul j condiționată de un decalaj de l zile este

Cu încorporarea erorilor, așa cum au propus Dunson și Weinberg (1999a), probabilitatea datelor observate este:

unde Yj este 1 dacă a avut loc o sarcină în ciclul j și 0 în caz contrar și πl este probabilitatea ca ziua identificată a ovulației să fie cu l zile înainte de adevărata zi a ovulației.

Facem câteva ipoteze simplificatoare. În primul rând, presupunem că probabilitățile de sarcină specifice zilei sunt 0 în afara unei ferestre fertile. Apoi presupunem că, în cadrul ferestrei fertile, probabilitățile cresc până la un vârf și apoi scad. Se presupune, de asemenea, că probabilitățile de eroare, πl, sunt 0 în afara unei ferestre. Acestea sunt constrânse să scadă de la un vârf la l = 0. Pentru ca parametrii pk să poată fi interpretați ca probabilități în raport cu adevărata zi a ovulației, este necesar să se presupună că este cunoscută cea mai probabilă diferență dintre ziua estimată a ovulației și ziua adevărată a ovulației. Această diferență poate fi verificată ipotetic cu ajutorul datelor din studiile de validare care înregistrează atât ziua rupturii foliculare, cât și ziua estimată cu ajutorul markerului. Parametrii pk estimați și intervalul fertil sunt valabili chiar dacă această diferență este greșit specificată. Cu toate acestea, indicele k va fi deplasat în mod sistematic. Corelația în interiorul cuplului este luată în considerare folosind un model beta-binomial cu efecte aleatorii (Lee și Sabavala, 1987; Zhou et al., 1996).

Analiză

Argitmul Markov Chain Monte Carlo (MCMC) propus în Dunson și Weinberg (1999a) poate fi aplicat direct cu adăugarea pe un pas Metropolis pentru a estima β. Atribuim lui β o distribuție prioritară difuză. Algoritmul este iterat de 120 000 de ori, iar primele 10 000 de eșantioane sunt eliminate. Convergența este verificată cu ajutorul diagnosticului lui Geweke (Geweke, 1992).

.