Prelungirea intervalului QT corectat: un nou predictor al riscului cardiovascular la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare ST | Revista Española de Cardiología

INTRODUCERE

Un studiu publicat recent a modificat conceptul clasic al cascadei ischemice, demonstrând, în 100% din cazurile studiate, că cel mai timpuriu eveniment care are loc în ischemie este prelungirea intervalului QT corectat (QTc).1 Prelungirea anormală a intervalului QTc a fost raportată la pacienții cu angină instabilă (UA)2 sau infarct miocardic acut (IAM) cu supradenivelare a segmentului ST. Mai mult, s-a constatat că această variabilă este un factor predictiv independent al decesului aritmic în urma IMA.4,5 În concordanță cu această observație, studiul ACTION a demonstrat că, la pacienții cu boală coronariană, un interval QTc mai lung de 430 milisecunde a fost un factor predictiv al decesului comparabil cu boala cu 3 vase (odds ratio , 1,52 vs. OR, 1,14)6; cu toate acestea, acest studiu a fost realizat la pacienți cu boală coronariană stabilă. Intervalul QTc prelungit detectat la pacienții cu UA sau IMA7,8 a revenit la valori normale la 48 de ore după o revascularizare miocardică satisfăcătoare. S-a speculat că normalizarea acestui interval la pacienții care au suferit o angioplastie este un marker al reperfuziunii satisfăcătoare.9

Am raportat recent că prelungirea intervalului QTc este un marker de risc independent la pacienții cu UA.10 Obiectivul acestui studiu a fost de a demonstra valoarea prognostică a unui interval QTc prelungit la pacienții internați în unitatea de îngrijire coronariană cu diagnosticul de sindrom coronarian acut fără supradenivelare ST (NSTEACS) și cu o electrocardiogramă (ECG) normală care nu prezintă semne de modificări ischemice acute.

METODE

Pacienți

Din ianuarie 1995, am studiat 426 de pacienți consecutivi admiși în unitatea de îngrijire coronariană a Spitalului Interzonal General de Agudos Eva Perón (un spital universitar provincial de îngrijire acută specializat în cazuri foarte complexe și medicină generală) din Buenos Aires, Argentina, cu scopul de a investiga comportamentul intervalului QTc în IMA cu sau fără supradenivelare ST, clasificat ca IIB sau IIIB în conformitate cu criteriile Braunwald. Noi definim UA ca fiind: durere anginală tipică, fără creșterea markerilor biochimici, cu sau fără modificări ECG. Nivelurile de troponină cardiacă T (cTnT) 30,04 ng/mL sau o fracție de creatin-kinază MB (CK-MB) >5%, determinate în termen de 24 de ore de la admitere, au fost considerate anormale și au servit la diferențierea pacienților cu un anumit grad de necroză de cei la care nu existau dovezi biochimice ale acestei complicații (UA).

În niciun caz nu a existat documentație electrocardiografică de IMA cu supradenivelare ST (transmural), conform criteriilor ACC/AHA.12 Dorim să precizăm că am inclus doar pacienții cu ECG normal (n=39) sau fără modificări ischemice nou apărute (n=16), comparativ cu un ECG efectuat în ultimele 6 luni, pentru a respecta obiectivul specific al acestui studiu. Ultimii 16 pacienți la care ECG-ul nu a fost normal au avut sechele de IMA (n=13), hemibloc anterior stâng (n=2) sau bloc complet de ramură dreaptă (n=1). Această investigație a fost efectuată cu intenția de a extinde observațiile noastre anterioare la pacienții cu UA care au prezentat modificări ischemice acute pe ECG-ul de admitere.10

Utilizarea sistematică a determinărilor de cTnT nu a fost introdusă în spitalul nostru până la 12 noiembrie 2001; astfel, 328 de cazuri în care acest parametru nu a fost măsurat nu au putut fi incluse în protocol. Dintre cei 98 de pacienți rămași, am exclus 41 cu unde T negative nou apărute, 1 cu insuficiență cardiacă severă și 1 cu o durată a complexului QRS de 30,12 secunde. Alte criterii de excludere luate în considerare pentru selecția pacienților au fost: angină pectorală instabilă secundară, angină pectorală post-AMI, boală valvulară severă sau cardiomiopatie, concentrație serică de potasiu £3,5 mEq/mL, tratament cu orice agent antiaritmic sau medicament care ar fi putut modifica intervalul QTc la momentul admiterii și aritmii precum sindromul Wolff-Parkinson-White, fibrilație atrială, flutter atrial și bătăi premature ventriculare sau atriale. Cei 55 de pacienți care au rămas după aplicarea criteriilor de excludere au constituit populația studiată. Originea coronariană a bolii a fost confirmată prin coronarografie în 29 de cazuri (52,7%), în timp ce 14 pacienți (25,5%) aveau antecedente de boală coronariană, iar restul de 12 (21,8%) au fost supuși unor teste funcționale pentru a provoca ischemie. În ceea ce privește cei 29 de pacienți la care s-a efectuat coronarografie pentru a evalua severitatea bolii coronariene, s-au observat leziuni obstructive semnificative la 25, iar la 4 artere coronare normale.

Funcția ventriculară a fost considerată normală atunci când au fost îndeplinite 2 dintre următoarele 3 criterii: a) o fracție de scurtare de 325%; b) o separare septală a valvei mitrale în punctul E c) acordul între 2 ecocardiografi experimentați în sensul că funcția sistolică a fost conservată.

Toți pacienții incluși în studiu (dintre care 16 au avut concentrații ridicate de cTnT ) au avut angină pectorală primară. La admitere, toți au primit tratament convențional cu aspirină, heparină, nitroglicerină intravenoasă și atenolol. Doza de beta-blocante considerată utilă a fost cea care a permis obținerea unei frecvențe cardiace care nu a depășit frecvența inițială cu mai mult de 10% în urma unei manevre de inducere a tahicardiei.

La admiterea în spital s-a efectuat un ECG cu 12 derivații în fiecare caz, iar probele de sânge au fost recoltate la mai mult de 6 ore de la debutul celui mai recent episod de durere anginoasă. Nivelul de cTnT a fost determinat prin chemiluminescență folosind reactivi aprobați disponibili în comerț. Concentrațiile de 30,04 ng/mL au fost considerate a indica leziuni miocardice. În plus, la admitere, s-a efectuat stratificarea riscului la fiecare pacient în funcție de scorul TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) pentru NSTEACS.13

Toți pacienții și-au dat consimțământul informat în scris înainte de a fi incluși în studiu, care a fost aprobat de comitetul local de etică.

Caracteristicile clinice, urmărirea și obiectivele studiului

Variabilele incluse în momentul înrolării în studiu au fost: vârsta, sexul, înălțimea, greutatea, tensiunea arterială, istoricul infarctului miocardic, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, fumatul, hipercolesterolemia, istoricul familial de boală coronariană, boala cerebrovasculară și angioplastia coronariană anterioară. Niciun pacient nu a avut boală vasculară periferică. De asemenea, a fost înregistrată medicația care se lua înainte de includerea în studiu.

După caracterizarea inițială, toți pacienții au fost supuși la o lună de urmărire după externare.

Evenimentele clinice observate pe parcursul a 30 de zile de la externarea din spital, care au constituit punctul final combinat, au fost: decesul legat de inimă, infarctul miocardic non-fatal (definit conform criteriilor ACC/AHA: creșterea nivelului enzimelor cardiace, modificări electrocardiografice caracteristice și durere toracică tipică cu o durată de cel puțin 20 de minute) și necesitatea unei revascularizări percutanate sau chirurgicale din cauza anginei recurente, a unui test funcțional pozitiv în provocarea ischemiei sau a unor criterii care indică un risc clinic sau hemodinamic ridicat.

Măsurarea intervalului QT corectat

Doi investigatori independenți cu experiență (FG și SL), care nu au fost implicați în procesul de luare a deciziilor, au efectuat măsurarea manuală a intervalului QTc folosind un instrument portabil și o lupă, așa cum a fost descris într-un studiu anterior efectuat de grupul nostru10. Am analizat măsurătorile înregistrate pentru fiecare pacient la admitere, la 12, 18 și 24 de ore mai târziu și, ulterior, zilnic. Cel mai lung interval QTc obținut din măsurătorile efectuate în ECG-ul efectuat de la momentul admiterii până la 24 de ore mai târziu a fost luat ca valoare finală. Înregistrările electrocardiografice au implicat 12 derivații și un câștig standard și au fost obținute cu un ECG Schiller Cardiovit AT-1 (Schiller AG, Baar, Elveția) și, în funcție de circumstanțele clinice ale fiecărui pacient, traseele au fost achiziționate în prezența durerii sau după ce aceasta a dispărut. Intervalul QT a fost măsurat de la începutul complexului QRS până la sfârșitul undei T, definit ca fiind punctul în care unda T revine la linia izoelectrică, sau la nadirul dintre unda T și unda U, atunci când aceasta din urmă este prezentă. În toate ECG-urile, intervalul QT a fost măsurat la nivelul derivațiilor precordiale V2,V3 și V4 din 2 motive: în primul rând, unda T dobândește cea mai mare amplitudine în aceste derivații și, în al doilea rând, acestea au coincis, de asemenea, cu cea mai mare concordanță între cei 2 observatori.14,15 Măsurătorile înregistrate în cele 3 derivații au fost mediate, iar această valoare a fost considerată ca reprezentând durata intervalului QT pentru ECG-ul respectiv, așa cum a fost măsurată de unul dintre cei 2 investigatori. Ulterior, media calculată de fiecare dintre cei 2 investigatori a fost din nou mediatizată, iar această valoare finală a fost cea luată în considerare pentru analiză. Variabilitatea dintre acești observatori a fost calculată pe baza riscului relativ, care a fost determinat cu ajutorul formulei: (A-B)/(´0,5)´100, unde A și B sunt intervalele QTc în măsurătorile efectuate de fiecare dintre cei 2 observatori.16 Pentru a obține intervalul QT corectat în funcție de frecvența cardiacă, a fost utilizată formula Bazett.17 Intervalele QT corectate cu durate mai mari sau egale cu 0,45 secunde la bărbați și mai mari sau egale cu 0,47 secunde la femei au fost considerate ca fiind anormal de prelungite.

Analiză statistică

Rezultatele variabilelor continue care au o distribuție normală sunt exprimate ca medie plus sau minus abaterea standard (SD), iar variabilele continue care au o distribuție non-normală sunt exprimate ca mediană (interval interquartil). Testul Kolgorov-Smirnov a fost utilizat pentru a analiza normalitatea distribuției variabilelor continue, care au fost comparate prin intermediul testului t nepereche sau al testului Mann-Whitney U, după caz. Proporțiile au fost comparate cu ajutorul testului χ2 sau al testului exact al lui Fisher în cazul în care numărul de valori așteptate a fost de 30,04 ng/mL și un interval QTc de 0,458 secunde (cel mai bun punct de tăiere furnizat de curba caracteristică de funcționare a receptorului).

Diferențele au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic dacă ipoteza nulă a putut fi respinsă la un nivel de încredere de peste 95%. Pachetul software statistic SPSS 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, Statele Unite) a fost utilizat pentru toate calculele.

REZULTATE

La admitere, 39 de pacienți (71%) au avut ECG-uri normale; la restul de 16 (29%) cu antecedente de boală coronariană, ECG-urile au fost anormale, dar nu au evidențiat modificări ischemice acute nou apărute în comparație cu ECG-urile anterioare; 21 de pacienți (38%) au prezentat evenimente clinice (tabelul 1) în timpul urmăririi; în timp ce restul de 34 (62%) nu au prezentat evenimente clinice (tabelul 1). Caracteristicile clinice și demografice ale pacienților la care au fost raportate evenimente clinice (grupul A) și ale celor la care nu au fost raportate (grupul B) sunt prezentate în tabelul 2.

Intervalul QTc mediu a fost mai lung în grupul în care au fost raportate evenimente (0.487 secunde) decât în grupul fără evenimente (0,44 secunde; P=.001).

Pe baza valorilor de referință pentru intervalul QTc corespunzătoare fiecărui sex, acest parametru a fost prelungit la 17 pacienți (81%) în grupul A, față de numai 6 (17,6%) în grupul B (P=.0001; tabelul 2). Trebuie subliniat faptul că, în concordanță cu analiza curbei ROC, cel mai bun punct de tăiere pentru intervalul QTc în ceea ce privește predicția evenimentelor clinice a fost de 0,458 secunde, cu o sensibilitate și o specificitate de 76,2% și, respectiv, 88,2% (aria sub curba ROC egală cu 0,825; figura 1).

Figura 1. Curba caracteristică de funcționare a receptorului (ROC) construită pentru a stabili punctul de tăiere pentru intervalul QTc (QT corectat) care are cea mai mare sensibilitate și specificitate pentru evenimentele clinice (QTc=0,458 s).

După ajustarea cu ajutorul regresiei logistice binare, s-a constatat că intervalul QTc a fost singura variabilă de risc independentă (OR, 19,8; interval de încredere 95% , 4,8-80,5; P=.001). Scorul de risc TIMI a fost exclus din predictorii independenți ai punctului final combinat (P=,13), la fel ca și cTnT (P=,09). Alte variabile care nu au fost predictori ai evenimentelor în acest model au fost: vârsta (P=,09), sexul (P=,16), fumatul (P=,07), hipercolesterolemia (P=,09), diabetul zaharat (P=,23), hipertensiunea arterială (P=,51), antecedente de infarct (P=,88) și disfuncția ventriculară stângă (P=,06). Trebuie subliniat faptul că a existat o corelație pozitivă și semnificativă din punct de vedere statistic între nivelurile de cTnT și intervalul QTc (corelație Pearson = 0,78; P

Incidența evenimentelor a fost mai mare la pacienții cu un scor de risc TIMI peste mediana și cu un interval QTc de 30,458 secunde, în comparație cu restul populației studiate.

DISCUȚII

Rezultatele studiului de față demonstrează pentru prima dată că intervalul QTc prezice evenimentele cardiovasculare adverse până la 30 de zile de la externarea din spital la pacienții cu NSTEACS care au avut un ECG normal sau nu au avut modificări ischemice nou apărute la internare.

Relevanța constatărilor noastre constă în faptul că, în ciuda înregistrării unui ECG normal sau a absenței modificărilor ischemice cu debut nou la admitere, pacienții cu un interval QTc prelungit au avut un risc de 19 ori mai mare de evenimente cardiovasculare. Măsurarea intervalului QTc, adăugată la cea a troponinelor, care sunt universal recunoscute ca biomarkeri prognostici, ar oferi, fără îndoială, un sprijin puternic pentru interpretarea diagnosticului și a prognosticului în această populație de pacienți. Pe baza constatărilor noastre, 0,458 secunde ar trebui să fie considerat ca fiind intervalul QTc indicativ pentru riscul unui eveniment cardiovascular la pacienții cu NSTEACS. Acest punct de tăiere este foarte asemănător cu cel raportat recent de Jiménez-Candil et al.18

În comparație cu pacienții care nu au suferit evenimente cardiovasculare, cei care au atins punctul final combinat de deces, IMA sau revascularizare percutanată sau chirurgicală până la 30 de zile de la externarea din spital au avut intervale QTc mai lungi. În orice caz, nu excludem posibilitatea ca aceste rezultate să fi variat dacă am fi decis să prelungim perioada de urmărire.

Constatările noastre confirmă și extind rezultatele noastre anterioare și pe cele ale lui Jiménez-Candil et al la pacienții cu sindrom coronarian acut, în care intervalul QTc a fost un marker precoce util pentru riscul cardiovascular la pacienții cu un pattern ECG anormal la admitere produs de ischemia miocardică acută.10,18

În studiul de față, am găsit, de asemenea, o corelație pozitivă între intervalele QTc prelungite și nivelurile cTnT. Această din urmă observație ar putea sugera că prelungirea intervalului QTc nu este asociată doar cu ischemia miocardică, ci și cu leziuni miocardice legate de prezența unor zone limitate de necroză focală (micronecroză). În concordanță cu constatările noastre, Doven et al19 au observat o relație directă între dispersia QT și nivelurile de cTnT la pacienții cu UA. De asemenea, Rukshin et al20 au raportat că prelungirea intervalului QTc a fost mai accentuată la pacienții cu IMA fără undă Q decât la cei cu UA care nu prezentau semne de leziune miocardică.

În 1990, Renkin et al21 și-au documentat experiența într-o serie de pacienți cu UA și undă T negativă persistentă care indicau prezența asomării miocardice. Interesant este faptul că ECG-ul folosit ca exemplu în articolul lor, efectuat înainte de angioplastia coronariană, a relevat prezența unui interval QTc prelungit.

În același an, Shawl et al2 au realizat prima publicație care a abordat subiectul intervalului QTc la pacienții cu UA; aceasta a implicat o serie de pacienți care au fost supuși unei angioplastii coronariene pentru a trata leziuni critice proximale arterei coronare descendente anterioare stângi, la care ECG-ul anterior procedurii a relevat o prelungire a intervalului QTc, care a fost readusă la normal după tratament.

Deși urmărirea noastră a fost relativ scurtă, iar rezultatele pe termen mai lung pot fi incerte, Jiménez-Candil et al18 au raportat recent că intervalul QTc s-a dovedit a fi un factor predictiv de risc, atât pe termen scurt, cât și pentru o perioadă de până la 1 an, într-o serie de 427 de pacienți cu NSTEACS și mai multe tipuri de anomalii electrocardiografice la admitere.

Într-un fel, rata evenimentelor din seria noastră a fost surprinzătoare, având în vedere că, la admitere, pacienții prezentau un ECG normal sau un ECG anormal, dar nu prezentau modificări acute nou apărute. În plus față de această circumstanță, ei au avut, de asemenea, un scor mediu scăzut de risc TIMI. Cu toate acestea, toți pacienții prezentau o serie de factori de risc și erau asimptomatici la admitere; evoluția clinică a 52,7% dintre ei a indicat necesitatea unei coronarografii, iar 30% dintre ei avuseseră un IAM anterior. Douăzeci și unu dintre pacienții din grupul A au prezentat evenimente clinice, iar intervalul QTc a fost prelungit la admitere la 52% dintre ei. Împreună, aceste observații indică faptul că intervalul QTc prelungit poate fi un bun predictor al riscului cardiovascular și un instrument de diagnosticare util la pacienții care sunt internați în spital cu NSTEACS și ECG normal.

O întrebare de interes care contrazice afirmațiile publicate de alți autori, care au raportat asocierea dintre creșterea dispersiei QT și apariția decesului datorat aritmiei cardiace la pacienții cu boală coronariană, niciunul dintre participanții la studiul nostru nu a prezentat aritmie ventriculară severă sau moarte aritmică.22 Astfel, prelungirea intervalului QTc la pacienții noștri a fost un predictor al riscului de ischemie, nu de aritmie.

Limitări ale studiului

Cel mai slab punct al lucrării noastre este probabil numărul de pacienți, iar acest lucru ar putea duce la rezultate instabile și ar putea fi motivul excluderii ca variabile independente a scorului TIMI și a cTnT, ambii predictori prognostici bine cunoscuți. Motivul pentru care au fost incluși 55 de pacienți a fost faptul că recrutarea a fost efectuată într-un singur centru, iar subiecții trebuiau să fie persoane cu NSTEACS care, la admitere, aveau un ECG normal sau nu prezentau modificări nou apărute atunci când comparația a fost făcută cu un ECG anterior efectuat în ultimele 6 luni. Acest ultim punct a fost decisiv atunci când a fost vorba de selectarea pacienților. El a făcut necesar să se recurgă la studiul unui criteriu de evaluare combinat, înțelegându-se că, dacă s-ar fi luat în considerare doar decesul, populația ar fi putut fi mult mai mare.

La fel, perioada de urmărire a fost scurtă (până la 30 de zile de la externarea din spital), deoarece obiectivul nostru a fost de la început evaluarea intervalului QTc ca predictor de risc la scurt timp după externare, fără a exclude posibilitatea unor variații ale rezultatelor dacă ne-am fi propus o perioadă de urmărire mai lungă. În orice caz, va fi necesar, în viitor și cu o serie mai mare de pacienți, să confirmăm aceste rezultate, care ar fi putut fi influențate de alți factori, care nu au fost avuți în vedere în această populație de pacienți.

CONCLUZII

Datele noastre indică faptul că prelungirea intervalului QTc la pacienții cu NSTEACS care au un ECG normal sau unul care nu prezintă modificări ischemice acute nou apărute este un predictor independent al riscului cardiovascular și că 0,458 secunde poate fi punctul de tăiere de care trebuie să se țină cont.

Scopul acestui studiu este de a atrage atenția asupra unei abordări noi, care poate fi pusă la dispoziție în orice context cardiac de urgență. Cu toate acestea, suntem conștienți de faptul că vor fi necesare studii care să implice un număr mai mare de pacienți pentru a confirma și compara valoarea predictivă a intervalului QTc.

ABREVIERI
AMI: infarct miocardic acut
cTnT: troponină T cardiacă
ECG: electrocardiogramă
NSTEACS: sindrom coronarian acut fără supradenivelare ST
QTc: interval QT corectat
ROC: receiver operating characteristic
SD: deviație standard
TIMI: tromboliză în infarctul miocardic UA: angină instabilă

.