PMC

Discuție

Experimentele actuale au examinat efectele administrării acute a medicamentului antiepileptic levetiracetam (LEV) asupra consumului de alcool și de zaharoză în două proceduri de acces diferite. În primul experiment, folosind o procedură modificată de „băut în întuneric” (DID), șoarecii separați au băut fie alcool, fie zaharoză din sticle unice care au fost prezentate timp de patru ore în timpul vârfului circadian de a mânca și bea o dată la două zile (Holstein și colab., 2011). Această procedură a obținut consumuri de alcool moderat de ridicate (aproximativ 5 g/kg/4h) care au fost stabile pe parcursul zilelor de testare consecutive și au fost similare între indivizi. După prima oră de băutură, pretratamentul cu levetiracetam a crescut aportul de alcool în raport cu pretratamentul cu soluție salină. Dozele moderate de LEV (3 – 30 mg/kg) au avut cel mai mare efect, în timp ce cea mai mare doză testată (100 mg/kg) nu a crescut consumul de alcool. În cel de-al doilea experiment, folosind o procedură de acces intermitent (IA), șoarecii separați au băut din două sticle, una care conținea alcool sau zaharoză și cealaltă care conținea apă, plasate în cușca lor de acasă timp de 24 h în fiecare luni, miercuri și vineri (Hwa et al., 2011). Spre deosebire de constatările experimentului DID, LEV a scăzut aportul de alcool în procedura IA în timpul primelor patru ore de acces, precum și pe întreaga perioadă de acces 24 h. În ambele experimente DID și IA, LEV nu a crescut sau a scăzut în mod constant aportul de zaharoză și nici LEV nu a afectat aportul de apă măsurat concomitent în timpul procedurii IA. Rezultatele opuse ale celor două proceduri experimentale evidențiază importanța comparării efectelor medicamentelor asupra diferitelor modele de acces și aport de alcool.

Levetiracetamul este aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA pentru tratamentul epilepsiei și are atât o farmacocinetică favorabilă, cât și un profil modest de efecte secundare (Sirsi și Safdieh, 2007). Din acest motiv, LEV are o fereastră terapeutică largă, iar nivelurile serice ridicate pot fi obținute în siguranță. Dozele de LEV alese pentru acest studiu se apropie de gama de doze bazate pe greutate utilizate pentru prevenirea crizelor la om, de obicei 40-80 mg/kg/zi. Studiile clinice cu LEV în tulburările legate de consumul de alcool raportează utilizarea unor doze orale de 500-4500 mg pe zi (Mariani și Levin, 2008; Sarid-Segal și colab., 2008; Muller și colab., 2010; Muller și colab., 2011), sau 7-64 mg/kg/zi la un adult de 70 kg. LEV este practic neafectat de metabolismul hepatic (Perucca și Johannessen, 2003; Lacerda și colab., 2006), iar în studiul actual, o doză de LEV de 10 mg / kg i.p. nu a afectat BAC-ul după administrarea de către experimentator a 1,0 g / kg de alcool p.g., ceea ce face puțin probabil ca modificările în farmacocinetica alcoolului să poată explica constatările noastre comportamentale. LEV traversează liber bariera hemato-encefalică, cu concentrații serice maxime atinse în 30 de minute după administrarea i.p. și un timp de înjumătățire serică între 1 și 3 h la șobolani și șoareci (Doheny și colab., 1999; Benedetti și colab, 2004) și 6-8 h la om, deși durata activității sale anticonvulsivante la om este mai lungă decât ar fi prezis de farmacocinetica sa (Perucca și Johannessen, 2003), posibil datorită sechestrării LEV în veziculele sinaptice reciclate, unde își exercită efectul prin inhibarea eliberării de glutamat vezicular (Meehan et al., 2011).

În primul experiment, administrarea acută de LEV a crescut consumul de alcool, dar nu a afectat consumul de zaharoză într-o procedură DID. Majoritatea tratamentelor farmacologice care au fost investigate suprimă consumul de alcool de tip binge la șoarecii C57 (Sprow și Thiele, 2012) și doar câteva, inclusiv agonistul baclofen al receptorilor GABAB, agonistul immepip al receptorilor histaminici H3 și agonistul canabinoid WIN 55-212,2 au demonstrat că măresc aportul de alcool în proceduri similare (Moore și colab., 2007; Linsenbardt și Boehm, 2009; Nuutinen și colab., 2011). Atât histamina H3 (Osorio-Espinoza et al., 2011), cât și receptorii canabinoizi CB1 (Huang et al., 2001) s-au dovedit a acționa ca heteroreceptori presinaptici care inhibă eliberarea de glutamat în ganglionii bazali, sugerând că LEV, care inhibă, de asemenea, neurotransmisia excitatorie în circuitele motorii limbice (Robinson et al., 2013), poate acționa într-un mod similar pentru a crește aportul de alcool în cadrul programului de acces DID. Creșterea consumului de alcool după tratamentul cu LEV la șoarecii C57 este, de asemenea, în concordanță cu constatarea la om că băutorii moderați de alcool și-au crescut consumul în timp ce primeau LEV (Mitchell et al., 2012).

Cantitățile de alcool consumate în cadrul procedurii DID actuale din două în două zile (aproximativ 1,25 g/kg/h) au fost ușor mai mici decât cele raportate pentru alte variante ale procedurii DID, care sunt de obicei în intervalul de 1,75 g/kg/h (Rhodes et al., 2005; Sparta et al., 2008; Holstein et al., 2011). Manipularea și injecțiile repetate necesare pentru comparația în cadrul subiecților ar fi putut cauza acest nivel oarecum mai scăzut de consum, deoarece consumul de alcool era mai mare înainte de începerea manipulării zilnice și a injecțiilor din două în două zile. Cu toate acestea, nivelurile de alcool din sânge s-au apropiat de 80 mg/dl în două ore, ceea ce indică faptul că această procedură a produs niveluri farmacologic relevante de consum de alcool.

Este posibil ca LEV să fi crescut consumul de alcool în experimentele noastre DID prin atenuarea efectelor supresive ale factorilor de stres din timpul manipulării și injecțiilor. S-a demonstrat că LEV reduce comportamentul asemănător anxietății în labirintul elevat plus și în testul de conflict Vogel (Lamberty și colab., 2002; Gower și colab., 2003), iar alți compuși cu efecte anxiolitice pot crește aportul de alcool (Boyle și colab., 1993; Sinnott și colab., 2002). Cu toate acestea, deoarece LEV nu a afectat aportul de alcool în prima oră de consum, momentul cel mai apropiat de stresorul de injectare, este mai probabil ca LEV să afecteze consumul de alcool printr-un alt mecanism decât reducerea anxietății.

Efectul LEV de a crește consumul de alcool în procedura DID nu a fost imediat. Mai degrabă, LEV a părut să aibă un efect mai mare pe măsură ce șoarecii au băut mai mult alcool în etapele ulterioare ale sesiunii de băutură de 4 ore. Este puțin probabil ca acest curs de timp să fie pur și simplu rezultatul unui debut lent al acțiunii, deoarece s-a demonstrat că LEV are efecte rapide atât asupra pragurilor de convulsii la rozătoarele cu convulsii (Gower și colab., 1992), cât și asupra efectelor comportamentale ale alcoolului și cocainei administrate de experimentator (Robinson și colab., 2013). Cursul de timp mai lung pe care îl observăm la DID poate fi legat de faptul că farmacodinamica LEV poate fi dependentă de activitate. LEV traversează rapid bariera hemato-encefalică (Tong și Patsalos, 2001), dar accesul său la situsul de legare SV2A intravezicular este limitat de frecvența și durata deschiderii veziculare la terminalele presinaptice ale neuronilor activate peste nivelurile de ardere bazale (Yang și Rothman, 2009; Meehan și colab., 2011). Faptul că LEV a crescut consumul de alcool numai după prima oră de băutură sugerează că creșterea nivelului de alcool din sânge ar fi putut stimula o activitate suficientă în circuitele motorii limbice pentru a permite LEV să acceseze situsul său de legare, afectând astfel neurotransmisia și schimbând comportamentul. Am demonstrat anterior că concentrațiile absolute similare de alcool în sânge în timpul fazei de creștere, dar nu și în timpul fazei de scădere, potențează recompensa prin stimulare electrică a creierului (BSR) la șoarecii C57BL/6J (Fish et al., 2010).

Se presupune că bucuria efectelor farmacologice ale alcoolului motivează consumul de alcool la om (Seevers, 1968), cel puțin inițial. S-a demonstrat că nivelurile de alcool consumate în experimentele actuale activează circuitele neuronale mezocorticolimbice care mediază recompensa și întărirea (Imperato și Di Chiara, 1986; Williams-Hemby și Porrino, 1997) și sporesc sensibilitatea acestor căi de recompensare a creierului la recompensa prin stimulare cerebrală (Fish și colab., 2010). Experimentele preclinice recente au arătat că LEV poate bloca efectele potențatoare ale alcoolului asupra autostimulării intracraniene și poate reduce activitatea motorie stimulată de alcool, sugerând că LEV poate împiedica alcoolul să activeze aceste circuite motorii limbice (Robinson și colab., 2013). Prin urmare, în procedura DID, este posibil ca șoarecii să fi crescut consumul de alcool pentru a depăși blocarea farmacologică a recompensei alcoolului și pentru a stabili starea așteptată de recompensă sporită. Această ipoteză este susținută de un subgrup de indivizi cu consum redus de alcool în studiul Mitchell et al. (2012) care au raportat că au băut mai mult alcool deoarece s-au simțit mai puțin intoxicați. Această posibilitate sugerează prudență pentru farmacoterapia concepută pentru a bloca efectele plăcute ale alcoolului la băutorii moderați. Mai mult decât atât, subliniază necesitatea unor studii preclinice și clinice pentru a compara tratamentele medicamentoase pe diferite modele de consum de alcool.

Nivelurile ridicate de consum de alcool atinse în timpul programului IA de 24 de ore sunt în concordanță cu cele ale lui Hwa et al. (2011), iar escaladarea a fost observată după a doua săptămână la concentrația de alcool de 20 %, replicând, de asemenea, constatările lui Melendez (2011) cu acces din două în două zile la alcool de 15 %. Spre deosebire de efectele sale potențatoare asupra DID, LEV a scăzut consumul de alcool la șoarecii IA. Dozele mai mici (0,3, 3 și 10 mg/kg) au scăzut consumul cumulativ de alcool în primele patru ore, în timp ce dozele mai mari (30 și 100 mg/kg) nu au avut efecte semnificative. În raport cu injectarea cu vehicul salin, niciuna dintre aceste doze nu a afectat în mod semnificativ aportul de zaharoză sau aportul de apă măsurat concomitent, ceea ce indică un efect specific asupra consumului de alcool. Reducerea consumului de alcool a fost evidentă la începutul sesiunii de 24 ore, sugerând că activitatea neuronală în cadrul circuitului de recompensă mezolimbic poate fi suficientă înainte de momentul prezentării alcoolului pentru ca LEV să aibă acces la site-urile de legare SV2A. Sprijinul pentru această idee provine dintr-un studiu recent care a constatat o ardere celulară bazală ridicată în nucleul accumbens al șobolanilor care beau alcool pe un program intermitent, mai degrabă decât pe un program continuu (Hopf și colab., 2011).

Băutura de alcool și preferința pentru alcool au rămas suprimate pe parcursul întregii sesiuni de 24 ore, sugerând absența unei reveniri a consumului de alcool pe măsură ce LEV a fost excretat și faptul că LEV nu a modificat aportul global de lichide. În mod surprinzător, efectele LEV asupra consumului de alcool de 24 de ore și a preferinței pentru alcool s-au apropiat de o funcție în trepte, deoarece toate dozele de LEV fie au atins, fie s-au apropiat de diferențele semnificative din punct de vedere statistic față de vehiculul salin. Trebuie remarcat faptul că, chiar dacă consumul de alcool a fost suprimat, șoarecii au consumat în continuare cantități de alcool (aproximativ 15 g / kg în perioada 24-h) care sunt mai tipice pentru șoarecii care consumă alcool într-un program continuu (Hwa și colab., 2011; Melendez, 2011). Aceste date sugerează că LEV ar putea interfera cu mecanismele neuronale și adaptările angajate de istoricul accesului intermitent la alcool 24-h. Faptul că LEV a afectat DID în mod diferit față de IA indică faptul că durata accesului la alcool (4 vs. 24-h acces) poate fi importantă pentru a determina modul în care LEV afectează consumul de alcool. Kindling și activitatea glutamatergică crescută care rezultă din ciclurile de consum excesiv de alcool și abstinență forțată este un mecanism ipotetic atractiv pentru efectele observate în urma accesului intermitent de 24-h (Ballenger și Post, 1978; Kokka și colab., 1993; Ulrichsen și colab., 1995; Becker și colab., 1997). În această privință, LEV poate acționa ca și alți compuși care vizează sistemul glutamat, cum ar fi acamprosatul, despre care se crede că reduce consumul de alcool prin normalizarea activității neuronale anormal de crescute (Gass și Olive, 2008). Excitabilitatea crescută a circuitelor de recompensă a creierului peste activitatea bazală normală după consumul de alcool 24-h (Hopf și colab., 2011) poate oferi un substrat pe care LEV poate acționa pentru a inhiba activitatea acestor căi motorii limbice mai devreme și mai puternic în sesiunea de băut, ceea ce duce la scăderea consumului de alcool IA. S-a demonstrat, de asemenea, că nivelurile SV2A se modifică odată cu activitatea convulsivă aprinsă și în epilepsia cronică (van Vliet et al., 2009; Ohno et al., 2012), ceea ce ridică posibilitatea ca expresia SV2A, ținta farmacologică a LEV, să se modifice, de asemenea, în timpul consumului intermitent de alcool de 24 de ore pe parcursul a mai multor zile.

În aceste experimente a fost utilizată o concentrație relativ scăzută de zaharoză (0,5 %) în scopul de a provoca volume comparabile de alcool și de sucroză. Deși șoarecii care au consumat zaharoză au consumat mai mult lichid decât șoarecii care au consumat alcool (1,2 ml de zaharoză față de 0,83 ml de alcool), ar fi putut fi totuși detectate atât creșteri cât și scăderi ale consumului de zaharoză induse de medicamente. Investigațiile viitoare cu concentrații mai mari de zaharoză, cum ar fi concentrațiile de 10% utilizate în studiile anterioare (Sparta et al., 2008; Lowery et al., 2010), ar putea testa mai direct dacă LEV afectează preferința pentru soluții dulci. Dacă LEV ar fi putut modifica toleranța la o aromă amară nu a fost, de asemenea, testată direct în experimentele actuale. Cu toate acestea, constatările experimentului nostru IA pledează împotriva toleranței la un gust aversiv, deoarece LEV a avut efectul opus, și anume, de a reduce consumul de alcool.

Trei studii clinice controlate privind eficacitatea LEV pentru a afecta consumul de alcool la om nu au constatat reduceri semnificative ale consumului de alcool, iar datele noastre actuale care arată o creștere a consumului de alcool DID într-un model preclinic sunt în concordanță cu constatările lui Mitchell et al. (2012) la băutorii sociali grei. Cu toate acestea, datele noastre prezente care arată o scădere a consumului de alcool în procedura de consum de alcool 24-h IA într-un model de șoarece nu sunt în concordanță cu constatările lui Richter et al. (2012) la alcoolicii detoxificați sau Fertig et al. (2012) la pacienții ambulatoriali dependenți de alcool care caută tratament. Efectele diferențiate ale LEV asupra consumului de alcool la șoareci, folosind cele două proceduri diferite de consum de alcool, sugerează că efectele LEV asupra consumului de alcool la om ar putea fi, de asemenea, specifice persoanelor care se angajează în anumite tipare de consum de alcool și este posibil să nu fie de așteptat să producă o abstinență completă la un individ care consumă alcool în mod activ și excesiv. De asemenea, ar putea ajuta la explicarea discrepanței dintre rezultatele pozitive ale studiilor clinice de detoxifiere acută a alcoolului, în care LEV ar putea avea încă un rol, și rezultatele negative ale studiilor clinice privind reducerea consumului de alcool pe termen mai lung sau menținerea abstinenței. Având în vedere rezultatele noastre preclinice, ar putea fi, prin urmare, prematur să catalogăm LEV ca fiind o terapie eșuată pentru alcoolism (Le Strat, 2012). Continuarea explorării preclinice a potențialelor terapii medicamentoase poate informa studiile clinice prin identificarea unor subtipuri de pacienți cu tulburări de abuz de alcool la care diferite farmacoterapii pot avea cea mai mare probabilitate de succes

.