PMC

Discuție

Ciclosporina A este un medicament imunomodulator/immunosupresor care inhibă activitatea celulelor T-helper. Deoarece celulele T orchestrează majoritatea răspunsurilor imune cronice, ciclosporina are efecte antiinflamatorii ample (9). Indicațiile sale sistemice includ în prezent multe afecțiuni autoimune. Recent, ciclosporina A, ca inhibitor al calcineurinei, a fost aplicată cu succes pentru a controla dermatita atopică (AD) la câini (10-13).

Epidemiologia neoplasmelor glandelor perianale și relația lor cu hormonii sexuali endogeni a fost descrisă la 472 de câini (4). Neoplasmele glandei perianale sunt de obicei cu creștere lentă și adenoamele sunt diagnosticate de aproximativ 4,5 ori mai des decât carcinoamele (14). Aceste tumori apar în principal la câinii masculi, iar menținerea receptorilor androgenici în adenoamele glandei perianale pe tot parcursul evoluției cancerului oferă dovezi pentru dependența hormonală a acestor tumori (15). Rezecția chirurgicală, inclusiv castrarea la câinii masculi, a fost cel mai frecvent utilizată pentru tratarea adenoamelor glandei perianale; cu toate acestea, incontinența fecală este o complicație frecventă în urma intervenției chirurgicale, deoarece mușchiul sfincterului anal învecinat cu glanda perianală poate fi afectat în timpul intervenției chirurgicale. În cazul de față, clienții au refuzat să castreze câinele pentru a avea în continuare ocazia de a se reproduce; prin urmare, am decis să oferim doar un tratament medical cu ciclosporină A, pentru efectele sale antiproliferative. Studii anterioare au demonstrat că ciclosporina A inhibă biosinteza testosteronului in vivo (16) și in vitro (17). Sikka et al. (18) au raportat că administrarea orală de ciclosporină A a afectat sinteza testosteronului, în principal prin inhibarea funcției axei hipotalamo-hipofizare. Scăderea biosintezei testosteronului într-o manieră dependentă de doză este atribuită blocării căii de transducție a semnalului (17). Sugerăm că biosinteza testosteronului a fost probabil suprimată în acest caz după utilizarea ciclosporinei A. O scădere a dimensiunii prostatei la acest câine se poate datora suprimării testosteronului, care poate duce la regresia hiperplaziei benigne de prostată (HBP). Astfel, semnele clinice ale HBP (tenesme, hematurie persistentă sau intermitentă și sângerare) pot fi ameliorate prin reducerea nivelului de testosteron. Dar nu a existat nicio modificare a comportamentului sexual la acest câine. În plus, se crede că adenomul glandei perianale concomitent cu compresia rectală prin HBP a cauzat hematochezia la acest câine.

Sjöholm (18) a descris proprietatea inhibitoare a ciclosporinei A asupra proliferării celulelor insulinomului de șobolan, a conținutului de poliamine și a secreției de insulină. Mecanismul acestui efect antiproliferativ este sugerat a se datora citotoxicității ciclosporinei A. Ciclosporina induce apoptoza în tipuri celulare înrudite printr-un mecanism similar cu inhibarea semnalizării calcineurinei/factori nucleari a celulelor T activate (19,20). Mathews și Sukhiani (21) au arătat că ciclosporina A a fost eficientă la câinii cu fistule perianale, ceea ce este sugerat a fi implicat cu o anomalie a funcției imunitare, dar mecanismul exact este necunoscut (2,21,22). Hernández et al. (23) au arătat că ciclosporina A inhibă migrația celulelor endoteliale primare și angiogeneza indusă de factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF), care contribuie la neovascularizarea tumorală și este crescută în aproape toate tipurile de cancer. Acest factor de creștere aparține unei familii care include factorul de creștere a placentei (PGF), VEGF-B, VEGF-C și VEGF-D, fiecare dintre aceștia interacționând cu un receptor tirosin-kinazic diferit. Semnalarea prin acești receptori este blocată de ciclosporina A, ceea ce duce la inhibarea creșterii tumorale (24).

În cazul nostru, nu existau dovezi de inflamație în regiunea periferică a adenomului. La prezentarea sa precoce, leziunea era ulcerată, probabil ca o consecință a presiunii produse de masa ocupantă de spațiu. Proba de biopsie a fost prelevată dintr-o zonă non-ulcerată a masei și nu au fost detectate celule inflamatorii. Cu toate acestea, prezența unei componente inflamatorii nu poate fi exclusă, deoarece nu a fost extirpată întreaga masă. Ciclosporina poate contribui la rezolvarea inflamației nu numai prin acțiune antiinflamatorie, ci și prin diminuarea masei, probabil prin apoptoză, dar mecanismul real nu este înțeles.

Deși câinii sunt mai puțin sensibili la efectele secundare ale ciclosporinei A decât alte animale, pe baza studiilor de toxicitate la șobolani, șoareci, iepuri și câini (25), câinii pot prezenta în mod neobișnuit hiperplazie gingivală și papilomatoză, vărsături, diaree, bacteriurie, infecții cutanate bacteriene, anorexie, hirsuitism, tremurături involuntare, nefropatie, suprimarea măduvei osoase și dermatoză limfoplasmatoidă la doze zilnice de 20 până la 30 mg/kg (26).

Efectele secundare potențiale la animale datorate tratamentului cu ciclosporină A pot fi așteptate la nivelul diferitelor efecte secundare raportate la om. Hipertricoza apare la 50% până la 80% dintre beneficiarii de transplant uman care iau ciclosporină (27). Au fost raportate dureri osoase acute, umflături articulare și parestezii ale membrelor la oamenii care iau ciclosporină după transplantul renal sau pentru boli imunomediate (28). Patricelli et al. (29) au raportat că șchiopătarea la câinii care primesc ciclosporină a fost asociată cu artrita septică și, posibil, cu reapariția panosteitei. Efecte neuropsihologice, inclusiv tremor, dureri de cap, depresie, anxietate, confuzie și somnolență, au fost raportate la oamenii care primesc ciclosporină (30).

Pentru că nu au existat niciodată studii privind efectele ciclosporinei asupra adenomului glandei perianale la animale, autorii s-au ghidat după doza și durata raportate în cercetările privind fistula perianală la câini. Prin urmare, doza optimă și perioada de tratament pentru adenomul perianal ar trebui să fie studiate în continuare. Cu toate acestea, putem lua în considerare diverse planuri de dozare terapeutică a ciclosporinei pe baza studiilor anterioare. În primul rând, ciclosporina A este cel mai frecvent administrată pe cale orală la o doză zilnică de 5 mg/kg pentru a trata dermatita atopică la câini (31,32). În ciuda efectului benefic al ciclosporinei A, costul ridicat al ciclosporinei A interzice utilizarea acesteia în multe cazuri care necesită un tratament pe termen lung. Aplicarea unei doze mici de ciclosporină A combinată cu ketoconazol a fost studiată la câinii cu fistulă anală (33). S-a raportat că ketoconazolul prelungește timpul de înjumătățire al ciclosporinei A într-o manieră dependentă de doză, reducând doza de ciclosporină A necesară pentru a menține concentrațiile serice terapeutice cu 56% până la 90% (34).

Estrogenul poate fi luat în considerare ca tratament medical pentru suprimarea testosteronului în adenomul glandei perianale atunci când proprietarii refuză castrarea. Cu toate acestea, suprimarea măduvei osoase și anemia anaplastică fatală sunt efecte secundare grave ale terapiei cu estrogeni. Recent, gluconatul de zinc/arginină, a devenit disponibil pentru castrarea chimică a cățeilor masculi în vârstă de 3 până la 10 luni. Zincul provoacă atrofie testiculară și scade spermatogeneza cu reducerea concomitentă a concentrației de androgeni atunci când este injectat în parenchimul testicular (35).

Ciclosporina A a fost administrată timp de 5 săptămâni în cazul de față. Acest câine a prezentat o ameliorare moderată a leziunii perianale și o remisiune completă a semnelor clinice concomitente. Absența semnelor clinice a rămas stabilă timp de 6 luni, posibil datorită efectelor antiproliferative și acțiunii antiinflamatorii a ciclosporinei A, așa cum a fost descrisă mai sus. Informații privind mecanismul și acțiunea ciclosporinei asupra adenomului glandei perianale și a altor forme de tumori canine sunt necesare în cadrul unor studii pe scară largă.

În concluzie, acesta este primul raport care descrie managementul și prognosticul adenomului glandei perianale cu administrarea pe termen lung de ciclosporină A fără radioterapie și rezecție chirurgicală. Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă administrarea de ciclosporină pe cale sistemică poate reduce activitatea proliferativă a adenomului de glandă perianală la un câine. CVJ