PMC

IUSDEC AND THE MODULATION OF AROUSAL AND CONSOLIDATION

Alți compuși, în afară de amine, pot modifica retenția memoriei în urma unei relații bifazice non-liniare de tip doză-efect, acționând probabil asupra nivelurilor emoționale de excitare care interacționează asupra sistemului plasmatic epinefrină-norepinefrină cerebrală. De exemplu, a fost raportată în mod repetat o relație strânsă între nivelurile de amine și endorfine sau de glucoză (Gold și Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Nu este surprinzător faptul că s-a sugerat că există o relație între nivelurile acestor compuși și excitare. Este destul de interesant faptul că inversarea efectului asupra reținerii memoriei la doze mari de epinefrină s-a datorat faptului că epinefrina a provocat eliberarea de β-endorfine la aceste doze (Introini-Collison și McGaugh, 1987). Endorfinele, administrate sistematic la șobolan, au cauzat întreruperea retenției evitării pasive și au facilitat extincția evitării active, în urma unei IUSDEC (Gaffori și De Wied 1982). O dovadă destul de clară a faptului că afectarea memoriei indusă de doze mari de epinefrină se datorează eliberării de peptide opioide a fost demonstrarea faptului că acest efect a fost blocat de naloxonă (Introini-Collison și McGaugh 1987). Pe de altă parte, administrarea sistemică de antagoniști opioizi, prin ea însăși, a provocat o îmbunătățire a memoriei, fie într-un test de evitare pasivă la șoarece (Introini-Collison și McGaugh 1987), fie asupra memoriei de recunoaștere la maimuță (Aigner și Mishkin 1988). Efectul procognitiv a urmat o IUSDEC.

S-a sugerat că efectele epinefrinei asupra memoriei ar putea fi mediate, cel puțin în parte, de eliberarea de glucoză (Gold, 1988). Injecțiile sistemice de glucoză după antrenament produc efecte neliniare, dependente de doză, asupra retenției de evitare inhibitorie, similare cu cele raportate după administrarea de epinefrină (Gold, 1986). Mai mult decât atât, nivelurile plasmatice de glucoză măsurate la scurt timp după antrenament variază în funcție de intensitatea șocului de picior utilizat în antrenament. Interesant este faptul că administrarea de glucoză sistemică, după antrenament, a îmbunătățit performanța de retenție a unui răspuns de obișnuință în câmp deschis la șoarece, în timp ce administrarea de insulină a acționat în mod opus. Efectele ambilor compuși au urmat o IUSDEC (Kopf și Baratti 1999). Deoarece glucoza intră ușor în creier, este posibil ca glucoza să afecteze memoria prin afectarea directă a glucoreceptorilor cerebrali (Oomura et al., 1988). Mai mult, administrarea de glucoză cerebroventriculară post-antrenament produce efecte dependente de doză asupra retenției (Lee et al., 1988).

Facilitarea proceselor de memorie este raportată atunci când amfetamina este administrată la scurt timp după o experiență de antrenament. Într-o manieră similară cu cea a câtorva alți agenți adrenergici, administrarea sistemică de amfetamină exercită o acțiune IUSDEC asupra proceselor de memorie. În primele studii, s-a raportat o facilitare a memoriei după administrarea de amfetamină după antrenament la doze mici: doze mai mari s-au dovedit ineficiente în modificarea unui răspuns de discriminare apetisantă (Krivanek și McGaugh 1969). În mod similar, dozele mari de amfetamină post-antrenament au dus la perturbarea memoriei într-o paradigmă de evitare inhibitorie cu o singură încercare (Weissman, 1967). Amfetamina acționează prin mecanisme catecolaminare periferice: administrarea centrală de amfetamină nu a afectat retenția (Martinez et al., 1980).

Este bine cunoscut faptul că excitarea emoțională activează, de asemenea, axa hipotalamo-hipofizo-adrenocorticală, crescând nivelurile plasmatice de corticosteron. Numeroase dovezi indică faptul că glucocorticoizii influențează consolidarea memoriei pe termen lung (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). S-a demonstrat că efectele lor asupra memoriei urmează o relație în formă de U inversat. Administrarea acută de corticosteron influențează într-un mod bifazic deficitul de memorie spațială indus de adrenalectomie la șobolanii adulți (McCormick et al., 1997). Administrarea acută după antrenament a unor doze mici de glucocorticoizi îmbunătățește consolidarea memoriei, într-un mod foarte asemănător cu cel al epinefrinei asupra memoriei spațiale (Sandi et al., 1997) și asupra condiționării fricii (Pugh et al., 1997; Cordero și Sandi 1998). Pe de altă parte, se pare că sistemele hormonale adrenergic și glucocorticoid interacționează, influențând consolidarea memoriei. De fapt, blocarea răspunsului la stres al corticosteronului, prin intermediul inhibitorului de sinteză a corticosteronului, metyrapone, previne creșterea retenției de evitare inhibitorie indusă de injecțiile de epinefrină post-antrenament sau de expunerea la stres psihologic (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999).

La om, relația IUSDEC raportată între nivelurile de glucocorticoizi și funcția cognitivă a fost explicată ca fiind datorată unei excitații crescute. Au fost măsurate variațiile circadiene ale efectului administrării orale de corticosteron asupra unui test de reamintire liberă la oameni tineri (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). Administrarea de corticosteron a suprimat performanța cognitivă crescută dimineața, când nivelurile endogene de corticosteron sunt la maxim, în timp ce nu a avut niciun efect asupra performanței cognitive atunci când a fost administrat noaptea, când corticosteronul are cea mai mică concentrație. Probabil că nivelurile ridicate de corticosteron endogen din timpul dimineții au corespuns vârfului funcției în formă de U inversat dintre nivelurile de corticosteron și performanța cognitivă, iar administrarea de corticosteron în acel moment a deplasat performanța spre o scădere. Dimpotrivă, este posibil ca administrarea de corticosteron seara (la niveluri scăzute de corticosteron endogen) să nu fi fost suficientă pentru a crește performanța cognitivă spre vârful funcției în formă de U inversat, influențând procesele de excitare și de atenție selectivă. Relația în formă de U inversat dintre corticosteroizi și memorie a condus la întrebarea dacă acest proces implică procese opuse sau sinergice care ar putea fi mediate de cele două tipuri de receptori ai steroizilor suprarenali despre care s-a raportat că există în creier: receptori mineralcorticoizi (tip I) și receptori glucocorticoizi (tip II). Atunci când a fost măsurată performanța în labirintul Y a șobolanilor cărora li s-au administrat fie antagoniști ai receptorilor de tip I, fie de tip II, numai grupul tratat cu antagoniști de tip II a prezentat o deteriorare a performanței memoriei spațiale (Conrad et al., 1996). Ulterior, autorii au arătat că, dacă o IUSDEC explică rezultatele obținute cu performanțele memoriei la diferite doze de corticosteron, aceasta poate fi legată doar de activarea receptorilor de tip II (Conrad și colab…, 1999).

Raportul conform căruia efectele glucocorticoizilor asupra consolidării consolidării memoriei depind de conținutul emoțional excitant al stimulării administrate (Sandi, 1998; Buchanan și Lovallo 2001), este în concordanță cu numeroasele dovezi care indică faptul că activarea noradrenergică în amigdala este implicată în medierea efectelor glucocorticoizilor asupra consolidării memoriei (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Infuzia în amigdala bazolaterală, imediat după antrenament, a agonistului specific de tip II RU28362 îmbunătățește performanța de retenție, în timp ce infuzia antagonistului de tip II RU38486 afectează performanța de retenție (Roozendaal și McGaugh 1997). Leziunile selective ale acestui nucleu blochează ameliorarea retenției indusă de injecțiile sistemice de dexametazonă după antrenament (Roozendaal și McGaugh 1996). Astfel, efectele glucocorticoidelor asupra consolidării memoriei depind de funcția amigdală bazolaterală. Mai mult, grupurile de celule noradrenergice din nucleul tractului solitar și din locus coeruleus exprimă densități ridicate de receptori de tip II (Harfstrand et al., 1987). Activarea post-antrenament a acestor receptori pe grupurile de celule noradrenergice din nucleul tractului solitar induce îmbunătățirea memoriei (Roozendaal et al., 1999). După cum s-a amintit mai sus, acest nucleu se proiectează direct în amigdala și infuzia unui antagonist al β-adrenoceptorilor în nucleul bazolateral blochează această intensificare a memoriei indusă de glucocorticoizi (Roozendaal et al., 1999).

Nu toți agenții care influențează memoria, acționând probabil asupra nivelului de excitație, acționează prin mecanisme adrenergice periferice. Injecțiile subcutanate de ACTH după antrenament afectează performanța ulterioară de retenție a evitării. Efectele asupra memoriei sunt dependente de doză; imediat după antrenament, administrările sistemice de doze moderate de ACTH îmbunătățesc, iar dozele mai mari afectează stocarea memoriei într-o paradigmă de evitare pasivă la șobolan (Gold și van Buskirk 1976). S-a demonstrat că interacțiunea ACTH cu nivelul de stres legat de antrenament este destul de asemănătoare cu cea a aminelor: o singură administrare de ACTH după încercare va spori retenția după un antrenament cu un șoc slab și va afecta retenția antrenamentului cu un șoc puternic (Gold și Zornetzer 1983). Dar, pe de altă parte, injecțiile sistemice de ACTH nu produc modificări fiabile ale nivelurilor plasmatice de epinefrină și norepinefrină. Prin urmare, ACTH nu inițiază activitatea adrenomedulară sau simpatică care ar urma în mod normal unui șoc al picioarelor și, prin urmare, acest hormon trebuie să acționeze prin alte mecanisme (probabil centrale) (McCarty și Gold, 1981). Administrarea cerebroventriculară de ACTH, fie după antrenament, fie cu 1 h înainte de testul de retenție, a îmbunătățit sau a perturbat răspunsul de evitare pasivă la șobolan, în funcție de nivelurile de dozaj-arosare (Sahgal et al., 1983).

În mod similar, efectele vasopresinei asupra învățării și memoriei au fost discutate ca fiind datorate modulației nivelului de excitație emoțională (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). Într-adevăr, rezultatele raportate inițial care arătau că administrarea de vasopresină după antrenament a facilitat procesele de memorie într-o manieră dependentă de doză, au fost prezentate ca dovadă că vasopresina a îmbunătățit în mod particular capacitatea mnemotehnică (De Wied et al., 1976). Cercetările ulterioare au arătat că acest efect se datorează probabil unor modificări ale excitației. Sahgal și colab., (1983) au constatat că administrarea cerebroventriculară post-procesuală de vasopresină a îmbunătățit performanța unor șobolani într-o sarcină de evitare pasivă, în timp ce a afectat-o pe cea a altora, și au argumentat că vasopresina exogenă poate crește starea de excitare a șobolanilor. Astfel, relația niveluri de amină-intensitate a șocului sugerează că, dacă un animal se află într-o stare de excitație scăzută înainte de tratamentul cu vasopresină, atunci o creștere a stării de excitație va facilita performanța. Cu toate acestea, dacă animalul se află într-o stare de excitație optimă sau ridicată, o creștere suplimentară a excitației va afecta performanța. S-a propus ca vasopresina să fie implicată în selectarea unei stări de excitație ridicată sau în reglarea excitației de către fasciculul dorsal noradrenergic (Sahgal 1984). În cele din urmă, oxitocina, un alt produs neurosecretor al sistemului hipotalamo-neurohipofizar, pare să aibă efecte opuse celor ale vasopresinei. Oxitocina afectează performanța de evitare pasivă după administrarea sistemică post-trial și acest efect este dependent de doză într-o manieră bifazică (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

După cum s-a afirmat în Introducere, în mai multe lucrări nu este discutată sau prezentată ipoteza unei relații între IUSDEC și starea de excitare emoțională. De exemplu, s-a constatat că administrarea de D-cicloserină (un agonist NMDA) îmbunătățește memoria de recunoaștere la maimuțe, după administrarea sistemică înainte de test (Matsuoka și Aigner, 1996) și că γ-L-glutamil-L-aspartat și D-2-amino-5-fosfonovalerat (ambii antagoniști NMDA), după administrarea intracerebroventriculară după antrenament, perturbă reținerea unui răspuns de evitare activă la șoarece (Mathis și colab., 1991). Administrarea intracerebroventriculară post-antrenament a 2-deoxi-D-galactozei (un compus care antagonizează fucosilarea glicoproteinei) întrerupe menținerea unui răspuns de evitare pasivă la șobolan (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). Administrarea sistemică pre-antrenament a nootropei minaprină îmbunătățește un răspuns activ de evitare la șobolan (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). Administrarea intracerebroventriculară a neuropeptidei PACAP-38 îmbunătățește răspunsul de evitare pasivă la șobolan (Sacchetti et al., 2001). Același compus determină un efect similar de răspuns la doză asupra excitabilității unui preparat in vitro de felie de hipocampal de șobolan (Roberto et al., 2001). Administrarea intrahipocampală post-antrenament a nifedipinei (un blocant al canalelor Ca++ din clasa dihidropiridinelor) îmbunătățește reținerea evitării inhibitorii step-down la șobolan (Lee și Lin 1991; Quevedo și colab., 1998). În toate aceste cazuri, autorii au descris o IUSDEC, dar nu au discutat posibilele sale mecanisme. În unele cazuri, această constatare a fost explicată prin simpla sugerare a unei reglări în jos sau a unei toleranțe. În cazul inhibitorilor de colinesterază, a fost avansată ipoteza că activarea autoreceptorilor presinaptici ar putea juca un rol în reducerea activității acestor compuși (Braida et al., 1998). Într-un studiu timpuriu, s-a raportat că administrarea sistemică de fizioztigmină după antrenament afectează procesarea memoriei unei sarcini de învățare a unui labirint apetisant la șobolani, urmând, din nou, o tendință IUSDEC (Stratton și Petrinovich, 1963). În mod similar, s-a constatat că inhibitori mai recenți ai acetilcolinesterazei (MF201, MF268) antagonizează amnezia indusă de scopolamină a sarcinilor de memorie spațială la șobolan la doze mici, dar nu și la doze mari (administrare orală înainte de proces) (Braida et al., 1996, 1998), așa cum s-a constatat că se întâmplă cu alți agoniști colinergici și inhibitori de colinesterază, care îmbunătățesc performanța la doze mici, dar sunt ineficienți la doze mai mari (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite și Thal 1995).

.