Pembrolizumab

Pembrolizumab a fost inventat de oamenii de știință Gregory Carven, Hans van Eenennaam și John Dulos la Organon, după care au lucrat cu Medical Research Council Technology (care a devenit LifeArc) începând cu 2006, pentru a umaniza anticorpul; Schering-Plough a achiziționat Organon în 2007, iar Merck & Co. a achiziționat Schering-Plough doi ani mai târziu. Carven, van Eenennaam și Dulos au fost recunoscuți ca inventatori ai anului de către Intellectual Property Owners Education Foundation în 2016.

Programul de dezvoltare pentru pembrolizumab a fost considerat o prioritate ridicată la Organon, dar scăzută la Schering și ulterior la Merck. La începutul anului 2010, Merck a pus capăt dezvoltării și a început să se pregătească pentru acordarea de licențe. Ulterior, în 2010, oamenii de știință de la Bristol Myers Squibb au publicat un articol în The New England Journal of Medicine în care arătau că inhibitorul lor de puncte de control, ipilimumab (Yervoy), s-a dovedit foarte promițător în tratarea melanomului metastatic și că un al doilea inhibitor de puncte de control de la Bristol-Myers Squibb, nivolumab, (Opdivo), era, de asemenea, promițător. La acea vreme, Merck nu avea prea mult angajament sau expertiză nici în domeniul oncologiei, nici în cel al imunoterapiei, dar a înțeles oportunitatea și a reacționat puternic, reactivând programul și depunând IND până la sfârșitul lui 2010. Ca un exemplu, Martin Huber era unul dintre puținii seniori de la Merck cu o experiență solidă în dezvoltarea de medicamente pentru cancerul pulmonar, dar fusese promovat la conducerea superioară și nu mai era implicat în dezvoltarea de produse. El a renunțat la rolul său pentru a conduce dezvoltarea clinică a pembrolizumabului pentru cancerul pulmonar.

Cercetătorii din cadrul companiei au pledat pentru dezvoltarea unui diagnostic însoțitor și pentru limitarea testării medicamentului doar la pacienții cu biomarkeri care arătau că este probabil să răspundă, și au primit acordul conducerii. Unele persoane, inclusiv acționari și analiști, au criticat această decizie deoarece a limitat dimensiunea potențială a pieței pentru medicament, în timp ce alții au susținut că a crescut șansele de a dovedi că medicamentul va funcționa și va face ca testele clinice să fie mai rapide. (Testele ar avea nevoie de mai puțini pacienți datorită probabilității de a obține o dimensiune mai mare a efectului). Mișcarea rapidă și reducerea riscului de eșec erau esențiale pentru a recupera decalajul față de Bristol-Myers Squibb, care avea un avans de aproximativ cinci ani față de Merck. Studiul de fază I a început la începutul anului 2011, iar Eric Rubin, care conducea studiul privind melanomul, a susținut și a reușit să obțină extinderea studiului până când acesta a ajuns la aproximativ 1300 de persoane. Acesta a fost cel mai mare studiu de fază I desfășurat vreodată în oncologie, pacienții fiind împărțiți aproximativ între melanom și cancer pulmonar.

În 2013, Merck a solicitat în liniște și a obținut o desemnare de terapie inovatoare pentru acest medicament. Această cale de reglementare era nouă la momentul respectiv și nu era bine înțeleasă. Unul dintre avantajele sale este că FDA din SUA organizează întâlniri mai frecvente cu dezvoltatorii de medicamente, reducând astfel riscul ca dezvoltatorii să facă greșeli sau să apară neînțelegeri între așteptările autorităților de reglementare și ceea ce vor să facă dezvoltatorii. Aceasta a fost prima utilizare a denumirii de către Merck, iar reducerea riscului de reglementare a fost unul dintre motivele pentru care conducerea a fost dispusă să investească resursele companiei în dezvoltare.

În 2013, denumirea adoptată de Statele Unite (USAN) a fost schimbată din lambrolizumab în pembrolizumab. În acel an, rezultatele studiilor clinice în melanomul avansat au fost publicate în The New England Journal of Medicine. Acesta a făcut parte din marele studiu de fază I NCT01295827.

La 4 septembrie 2014, US Food and Drug Administration (FDA) a aprobat pembrolizumab în cadrul programului Fast Track Development. Acesta este aprobat pentru utilizare după tratamentul cu ipilimumab sau după tratamentul cu ipilimumab și un inhibitor BRAF la pacienții cu melanom avansat care poartă o mutație BRAF.

În 2015, singurele medicamente care țintesc PD-1/PD-L1 de pe piață erau pembrolizumab și nivolumab, evoluțiile clinice ale clasei de medicamente primind acoperire în The New York Times.

Până în aprilie 2016, Merck a solicitat aprobarea de a comercializa medicamentul în Japonia și a semnat un acord cu Taiho Pharmaceutical pentru a-l co-promova în această țară.

În iulie 2015, pembrolizumab a primit aprobarea de introducere pe piață în Europa.

La 2 octombrie 2015, FDA din SUA a aprobat pembrolizumab pentru tratamentul cancerului pulmonar metastatic fără celule mici (NSCLC) la pacienții ale căror tumori exprimă PD-L1 și la care tratamentul cu alți agenți chimioterapici a eșuat.

În iulie 2016, FDA din SUA a acceptat pentru examinare prioritară o cerere pentru carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului (HNSCC) recurent sau metastatic după o chimioterapie pe bază de platină. Aceștia au acordat aprobarea accelerată pentru pembrolizumab ca tratament pentru pacienții cu (HNSCC) recurent sau metastatic („indiferent de colorarea PD-L1”) după progresia după o chimioterapie pe bază de platină, pe baza ratelor de răspuns obiectiv (ORR) în studiul de fază Ib KEYNOTE-012 în luna august a aceluiași an. Aprobarea completă a depins de rezultatele studiului de fază III KEYNOTE-040 (NCT02252042), care s-a desfășurat până în ianuarie 2017.

În mai 2017, pembrolizumab a primit o aprobare accelerată din partea FDA din SUA pentru utilizarea în orice tumoră solidă nerezecabilă sau metastatică cu deficiențe de reparare a nepotrivirii ADN sau cu o stare de instabilitate ridicată a microsateliților (sau, în cazul cancerului de colon, tumori care au progresat în urma chimioterapiei). Această aprobare a marcat primul caz în care FDA a aprobat comercializarea unui medicament doar pe baza prezenței unei mutații genetice, fără nicio limitare privind localizarea cancerului sau tipul de țesut în care acesta își are originea. Aprobarea s-a bazat pe un studiu clinic efectuat pe 149 de pacienți cu cancere cu instabilitate ridicată a microsateliților sau cu deficit de reparare a mismatch-ului, care s-au înscris la unul dintre cele cinci studii cu un singur braț. Nouăzeci de pacienți aveau cancer colorectal, iar 59 de pacienți aveau unul dintre celelalte 14 tipuri de cancer. Rata de răspuns obiectiv pentru toți pacienții a fost de 39,6%. Ratele de răspuns au fost similare pentru toate tipurile de cancer, inclusiv 36% în cazul cancerului colorectal și 46% pentru celelalte tipuri de tumori. În special, au existat 11 răspunsuri complete, iar restul au fost răspunsuri parțiale. Răspunsurile au durat cel puțin șase luni la 78% dintre respondenți. Deoarece studiul clinic a fost destul de restrâns, Merck este obligat să efectueze alte studii postcomercializare pentru a se asigura că rezultatele sunt valabile. Pembrolizumab a primit desemnarea de medicament orfan pentru SCLC în octombrie 2017.

În iunie 2018, FDA din SUA a aprobat pembrolizumab pentru utilizarea atât în cancerul de col uterin avansat pentru pacienții PD-L1 pozitivi, cât și pentru tratamentul pacienților adulți și pediatrici cu limfom cu celule B mari mediastinale primare (PMBCL) refractar sau care au recidivat după două sau mai multe linii anterioare de tratament.

În august 2018, FDA din SUA a actualizat informațiile de prescriere pentru pembrolizumab atezolizumab pentru a impune utilizarea unui test de diagnostic însoțitor aprobat de FDA pentru a determina nivelurile PD-L1 în țesutul tumoral de la pacienții cu cancer urotelial local avansat sau metastatic care sunt neeligibili pentru cisplatin. La 16 august 2018, FDA a aprobat testul Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) ca test de diagnostic companion pentru a selecta pacienții cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic care sunt neeligibili pentru tratamentul cu pembrolizumab cu cisplatin. Testul 22C3 determină expresia PD-L1 prin utilizarea unui scor pozitiv combinat (CPS) care evaluează colorarea PD-L1 în celulele tumorale și imune. Începând cu august 2018, pembrolizumab este indicat pentru tratamentul celor cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic care nu sunt eligibili pentru chimioterapia care conține cisplatin și ale căror tumori exprimă PD-L1, așa cum este determinat de un test aprobat de FDA, sau la pacienții care nu sunt eligibili pentru nicio chimioterapie care conține platină, indiferent de statutul PD-L1.

În noiembrie 2018, FDA din SUA a acordat aprobarea accelerată pentru pembrolizumab pentru cei cu carcinom hepatocelular (HCC) care au fost tratați anterior cu sorafenib.

În februarie 2019, FDA din SUA a aprobat pembrolizumab pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cu afectarea ganglionului (ganglionilor) limfatic(i) în urma rezecției complete. FDA a acordat cererii denumirea de medicament orfan.

În iunie 2019, FDA din SUA a acordat aprobarea accelerată pentru pembrolizumab pentru cei cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) metastatic cu progresie a bolii la sau după chimioterapia pe bază de platină și cel puțin o altă linie de tratament anterioară, iar FDA a aprobat pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului (HNSCC) metastatic sau nerezecabil recurent metastatic sau nerezecabil. Pembrolizumab a fost aprobat pentru utilizare în asociere cu platină și fluorouracil (FU) pentru toți pacienții și ca agent unic pentru pacienții ale căror tumori exprimă PD-L1 (scor pozitiv combinat ≥1), determinat printr-un test aprobat de FDA. De asemenea, FDA a extins utilizarea preconizată pentru kitul PD-L1 IHC 22C3 pharmDx pentru a include utilizarea ca dispozitiv de diagnostic companion pentru selectarea pacienților cu HNSCC pentru tratamentul cu pembrolizumab ca agent unic.

În iulie 2019, FDA a aprobat pembrolizumab pentru pacienții cu carcinom cu celule scuamoase al esofagului (ESCC) recurent, local avansat sau metastatic, ale căror tumori exprimă PD-L1 (scor pozitiv combinat ≥10), determinat de un test aprobat de FDA, cu progresie a bolii după una sau mai multe linii anterioare de tratament sistemic. FDA a aprobat, de asemenea, o nouă utilizare a kitului PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ca dispozitiv de diagnosticare însoțitor pentru selectarea pacienților pentru indicația de mai sus.

În iunie 2020, FDA din SUA a aprobat pembrolizumab ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți și pediatrici cu tumori solide nerezecabile sau metastatice cu încărcătură tumorală mutațională ridicată (TMB-H), așa cum este determinată de un test aprobat de FDA, care au progresat în urma tratamentului anterior și care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

.