Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) a fost dezvoltat pentru prima dată la începutul anilor 1990 și a fost aprobat pentru utilizare în Statele Unite în 1998. De atunci, a devenit cel mai prescris medicament pentru tratamentul somnolenței excesive în timpul zilei. Armodafinilul (Nuvigil) este enantiomerul cu timp de înjumătățire mai lung al modafinilului. Unul dintre motivele succesului înregistrat de modafinil este lipsa efectelor secundare negative care sunt frecvente în cazul altor medicamente utilizate pentru tratarea somnolenței excesive. De exemplu, spre deosebire de amfetamine, modafinilul nu induce efecte simpatomimetice, nu cauzează revenirea somnului și are o responsabilitate scăzută în ceea ce privește abuzul. Deși s-a demonstrat că modafinilul a fost capabil să afecteze starea de spirit la om, acesta nu pare să posede niciun potențial de dependență la persoanele naive. În urma studiilor efectuate pe modele animale, s-a sugerat că modafinilul ar putea avea efecte de întărire la persoanele care au experimentat cocaină. Cu toate acestea, efectele de stimulare de întărire și de discriminare ale modafinilului au necesitat doze foarte mari (până la 256 mg kg-1 intraperitoneal la șobolani), iar modafinilul a fost de peste 200 de ori mai puțin puternic decât d-amfetamina.

Prin urmare, modafinilul a devenit un medicament de primă linie pentru stimularea trezirii și o alternativă terapeutică utilă la medicamentele psihostimulante pentru somnolența excesivă în timpul zilei. În mai multe studii pentru narcolepsie, modafinilul a diminuat somnolența diurnă fără a afecta somnolența nocturnă, iar atunci când a fost testat pentru tulburarea de somn în timpul lucrului în ture de noapte, a crescut latența somnului în timpul turelor de noapte. Modafinilul este, de asemenea, bine tolerat de pacienții care se confruntă cu somnolență secundară altor afecțiuni sau boli. Nu au fost observate efecte secundare evidente în intervalul obișnuit de utilizare și prescriere a modafinilului (200 mg zi-1), ceea ce a determinat mai mulți autori să sugereze trecerea pacienților la modafinil de la psihostimulante precum metilfenidatul.

S-a demonstrat că modafinilul a prelungit starea de veghe la mai multe specii, aparent fără excitare comportamentală asociată, iar efectul său de trezire nu este urmat de o revenire evidentă a somnului la pisici. La om, modafinilul este eficient și bine tolerat, fără dovezi de apariție a toleranței pe parcursul a 40 de săptămâni de tratament. Cu toate acestea, s-a demonstrat că modafinilul stimulează performanța și vigilența la un nivel similar cu cel al cofeinei în timpul lipsei de somn, ceea ce conduce la concluzia că modafinilul nu pare să ofere avantaje față de cofeină (care este mai ușor de procurat și mai puțin costisitoare) pentru îmbunătățirea performanței și vigilenței în timpul lipsei de somn la adulții sănătoși, de altfel normali. În plus, există dovezi de îmbunătățire a diferitelor aspecte ale funcției executive în urma tratamentului cu modafinil. Aceste constatări ar putea fi legate fie de efectele procognitive specifice ale medicamentului, fie ar putea fi secundare îmbunătățirii vigilenței.

Mecanismul de acțiune de promovare a trezirii al modafinilului rămâne incert, în ciuda numeroaselor rapoarte privind acțiunea sa neurofarmacologică în creier. Promovarea trezirii mediată de modafinil a fost inițial raportată ca fiind rezultatul stimulării centrale a α1-adrenoceptorilor, dar studiile ulterioare au legat efectele sale stimulante de activarea selectivă a căilor hipotalamo-corticale implicate în reglarea fiziologică a somnului și a stării de veghe. Modafinilul nu este un agonist direct sau indirect al receptorilor dopaminei. Primele rapoarte au subliniat afinitatea sa scăzută pentru situsurile de recaptare a dopaminei și absența interacțiunilor cu sistemul dopaminergic. De exemplu, s-a demonstrat că haloperidolul, antagonistul dopaminei D1/D2, nu a blocat efectul de excitare al modafinilului, în timp ce acesta a diminuat în mod constant creșterea stării de veghe indusă de amfetamină. Deoarece trezirea produsă de modafinil a fost blocată de antagoniștii receptorilor α1- și β-adrenergici și deoarece modafinilul a afectat declanșarea neuronilor noradrenergici din locus coeruleus, s-a sugerat că efectele de trezire ale modafinilului ar putea fi legate de creșterea neurotransmisiei noradrenergice, posibil prin legarea la transportatorul de noradrenalină. Este important faptul că, în timp ce amfetamina și metilfenidatul activează neuronii în principal în cortex și striatum, starea de veghe indusă de modafinil este asociată în principal cu imunoreactivitatea c-fos în hipotalamusul anterior, ceea ce confirmă faptul că modafinilul induce cel mai probabil starea de veghe prin mecanisme distincte de cele ale amfetaminei și metilfenidatului. Un alt studiu care a implicat marcarea c-fos la șobolanii tratați cu modafinil a evidențiat activarea Fos în nucleul tuberomamilar și în neuronii de hipocretină/orexină din zona periforică (și, într-o măsură mai mică, în nucleul central al amigdalei, striatum și cortexul cingular). Această observație sugerează că modafinilul își poate exercita efectele stimulante prin activarea acestor două regiuni implicate în promovarea stării normale de veghe. Cu toate acestea, pare dificil de apărat ipoteza că modafinilul promovează în mod eficient starea de veghe numai prin activarea sistemului hipocretină/orexină, deoarece pacienții narcoleptici prezintă o reducere drastică a hipocretinei-1 din lichidul cefalorahidian (LCR) și a numărului de neuroni hipocretină. Cea mai frapantă observație privind mecanismul de acțiune al modafinilului a fost obținută cu șoareci DAT knock-out. Într-adevăr, s-a raportat recent că atât compușii asemănători amfetaminei, cât și modafinilul au nevoie de DAT pentru a-și exercita efectele de promovare a trezirii. Această observație crucială ridică întrebări critice cu privire la absența interacțiunilor dintre modafinil și sistemul dopaminergic, care a fost mult timp susținută, și sugerează că modafinilul nu poate induce starea de veghe prin mecanisme semnificativ distincte de cele ale amfetaminei.

În concluzie, modafinilul este un medicament de promovare a stării de veghe din ce în ce mai popular, utilizat pentru tratamentul narcolepsiei, datorită profilului său de siguranță și a faptului că nu au fost raportate efecte secundare evidente. Principalul avantaj al modafinilului față de stimulentele asemănătoare amfetaminei este că acest compus nu posedă un potențial de dependență, deși există tot mai multe dovezi care arată că mecanismul său de acțiune în creier poate implica mai mult o interacțiune cu unele componente ale sistemului dopaminergic decât s-a crezut în ultimul deceniu.

.