Metforminul nu ar trebui să fie utilizat pentru tratarea prediabetului

Programul de prevenire a diabetului (DPP) a studiat efectul unei intervenții intensive asupra stilului de viață și a metforminei asupra apariției diabetului într-o cohortă de persoane cu un risc crescut de diabet (denumit prediabet). După o medie de 2,8 ani de urmărire, cu 31% mai puține persoane tratate cu metformină au dezvoltat diabet decât persoanele din grupul de control (1). Optzeci și șase la sută dintre membrii grupurilor de metformină și placebo au fost de acord să fie urmăriți și au intrat în studiul Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). S-a renunțat la placebo, iar metforminul (850 mg b.i.d.) a fost demascat și continuat. Rezultatele urmăririi la 15 ani în grupul DPPOS tratat cu metformină au arătat recent o dezvoltare semnificativ mai mică a diabetului la participanții cu concentrații inițiale mai mari de glucoză plasmatică la jeun (FPG) (110-125 vs. 100-109 mg/dl ) (2), la cei cu niveluri A1C 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) vs. <6,0% și la femeile cu antecedente de diabet zaharat gestațional (2). Un editorial însoțitor (3) a invitat la discuții care să discute dacă persoanele care îndeplinesc criteriile pentru prediabet ar trebui să fie tratate cu metformină. Având în vedere că 33,9% din populația de peste 18 ani din SUA, adică 84,1 milioane de persoane, suferă de prediabet (4), utilizarea metforminei pentru tratarea acestora ar crește considerabil costurile medicamentelor pentru plătitori, precum și pentru multe persoane. Această Perspectivă va argumenta împotriva acestei acțiuni.

Este instructiv să trecem în revistă istoricul diagnosticării prediabetului. Înainte de 1979, existau șase criterii diferite pentru diagnosticarea diabetului. În acel an, National Diabetes Data Group (NDDG) a publicat un singur set de criterii pentru diagnostic (FPG ≥140 mg/dL sau concentrația de glucoză din 2 h la un test oral de toleranță la glucoză ≥200 mg/dL ) pe baza a trei studii prospective la subiecți care au avut un test de toleranță la glucoză (OGTT) de bază și care au fost evaluați pentru retinopatie diabetică între 3 și 8 ani mai târziu (5). Aceștia au opinat, de asemenea, că indivizii a căror valoare a glucozei 2-h a fost ≥140 până la 199 mg/dL (7,8 până la 11,0 mmol/L) aveau toleranță deficitară la glucoză (IGT), ceea ce indica un risc crescut de apariție a diabetului. Nu a fost oferit niciun criteriu FPG pentru diagnosticarea prediabetului.

Criteriile NDDG pentru diagnosticarea diabetului nu au fost la fel de sensibile. Deși 95% din toate persoanele cu o concentrație FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) au avut, de asemenea, o concentrație de glucoză în 2 h ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) la OGTT, acest nivel de concordanță nu a fost observat la toate persoanele care au avut o concentrație de glucoză în 2 h ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Doar un sfert până la jumătate dintre aceste persoane au avut și o FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). Asociația Americană de Diabet (ADA) a convocat un comitet de experți pentru a aborda acest dezechilibru (7). Pe baza unei analize efectuate de Comitetul de experți a celui de-al treilea National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) și a altor câteva studii publicate, noul criteriu FPG pentru diagnosticarea diabetului a fost stabilit la ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), ceea ce a dus la aceeași prevalență a diabetului ca și o valoare a glicemiei în 2 ore la OGTT de ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Deoarece nu se cunoștea niciun studiu care să definească o concentrație normală de FPG, a fost adoptată valoarea normală de glucoză adesea declarată de <110 mg/dL (6,1 mmol/L) utilizată de laboratoarele clinice. Intervalul FPG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) a fost denumit glucoză alterată la post (IFG) și s-a alăturat IGT pentru a diagnostica prediabetul.

Cu toate acestea, a existat din nou un dezechilibru. Mult mai puține persoane cu IFG au dezvoltat ulterior diabet în comparație cu cele care aveau IGT. ADA a convocat o altă reuniune a Comitetului de experți pentru a aborda această problemă (8,9). Aceștia au analizat patru populații și au stabilit că reducerea criteriului IFG la 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) ar reduce foarte mult discrepanța de predicție între IGT și IFG în ceea ce privește dezvoltarea ulterioară a diabetului.

În 2008, un grup de experți invitați (IEP) a recomandat că diabetul ar putea fi diagnosticat printr-un nivel al A1C de ≥6,5% (48 mmol/mol) și a sugerat, de asemenea, că valorile de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) necesită o urmărire și testare atentă (10). Ca răspuns, ADA, Asociația Europeană pentru Studiul Diabetului și Federația Internațională de Diabet au numit un Comitet Internațional de Experți care a fost de acord cu grupul de experți invitat în ceea ce privește diagnosticul de diabet (dacă nivelul A1C era confirmat) (11). Cu toate acestea, acel comitet a opinat, de asemenea, că, din cauza continuității progresive a riscului de creștere a glicemiei sub nivelurile de diagnosticare a diabetului pentru dezvoltarea ulterioară a diabetului, era inadecvat să se definească un grup de risc specific de prediabet. Ulterior, ADA a adoptat nivelul A1C recomandat pentru diagnosticarea diabetului, dar a inclus și un criteriu A1C de 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) pentru prediabet (12). Limita inferioară a criteriilor de prediabet s-a bazat pe modelarea riscului compozit estimat de apariție a diabetului și a bolilor cardiovasculare (CVD), utilizând date transversale din NHANES 2005-2006 (13). Cu toate acestea, glicemia prediabetului nu este asociată în mod independent cu MCV (14-21). Mai mult, la persoanele care suferă un sindrom coronarian acut, rezultatele (durata șederii în spital, rata de readmisie la 28 de zile, edemul pulmonar acut, sindromul coronarian acut recurent la 12 luni sau mortalitatea) nu diferă între cei cu prediabet (A1C 5,7-6,4% ) sau cu niveluri de A1C <5,7% (39 mmol/mol) (22). Mai degrabă, asocierea dintre prediabet și MCV se datorează celorlalți factori de risc pentru MCV pe care îi au și persoanele care îndeplinesc criteriile glicemice pentru prediabet. Restrângerea modelării doar la riscul de a dezvolta diabet ar fi putut influența criteriul A1C pentru prediabet.

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a acceptat criteriul ADA IFG din 1997 de FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) pentru prediabet (23), dar nu și criteriul ADA IFG din 2003 de FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). În ceea ce privește criteriile A1C, OMS a adoptat criteriul ADA A1C de ≥6,5% (48 mmol/mol) pentru diagnosticarea diabetului (dacă este confirmat), dar a afirmat că nu există suficiente dovezi pentru a decide asupra valorilor A1C <6,5% (48 mmol/mol) (25).

Legitimările de practică clinică Diabetes Canada 2018 au recomandat criteriile pentru prediabet ca fiind concentrații de IFG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) sau niveluri A1C de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) (26).

Deși numeroase studii au arătat că glicemia nu este un factor de risc independent pentru MCV (14-21), cu siguranță este pentru dezvoltarea diabetului. Cu toate acestea, nu există un prag evident; riscul începe să crească începând cu concentrații de FPG de 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) și progresează în mod curbiliniu (27-29). De exemplu, riscul cu criteriul IFG al OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) este de 2,1- până la 11,3 ori mai mare decât cu limita inferioară a criteriului IFG al ADA de 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). În mod similar, riscul cu criteriul A1C IEP de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) este de 2,0- până la 6,5 ori mai mare decât cu limita inferioară a criteriului ADA A1C de 5,7-5,9% (39-41 mmol/mol) (14,31).

S-au făcut afirmații conform cărora tratarea persoanelor cu prediabet cu medicamente antihiperglicemiante (metformină, tiazolidinedione , inhibitori de α-glucozidază, agoniști ai peptidei 1 asemănătoare glucagonului, insulină bazală) a întârziat sau chiar a prevenit apariția diabetului. Aceasta este o interpretare eronată a situației. Aceste medicamente au tratat pur și simplu un nivel al glicemiei mai mic decât criteriile de diagnostic pentru diabet întârziind creșterea acestuia până la nivelul la care ar apărea un diagnostic de diabet. După ce aceste medicamente au fost întrerupte, prevalența diabetului la indivizii tratați a reflectat-o pe cea din grupul placebo.

S-a argumentat faptul că diferența dintre grupurile placebo și metformină în DPP a scăzut de la 31% la 25% doar la 1-2 săptămâni (media 11 zile) după întreruperea metforminului (o perioadă de timp care a cuprins mai mult de cinci jumătăți de viață ale medicamentului), indicând că metforminul a provocat o schimbare fundamentală și de lungă durată în fiziopatologia prediabetului (32). Cu toate acestea, evoluția în timp a acțiunii unui medicament este mult mai legată de efectele sale biologice tisulare decât de farmacocinetica concentrației sale în sânge. Este bine stabilit faptul că este nevoie de 2-4 săptămâni pentru ca atât metformină, cât și sulfoniluree să își exercite efectele maxime atunci când sunt începute (33-35). Deși autorul nu a putut găsi studii care să examineze evoluția în timp a uzurii efectului metforminelor, este nevoie de 2-4 săptămâni pentru ca efectul unei sulfoniluree (tolazamida) să se disipeze complet (33). Faptul că în perioada de 1 până la 2 săptămâni în care metforminul a fost întrerupt, cu 64% mai mulți subiecți care au primit metformină au dezvoltat diabet decât cei care au primit placebo (32) și că în DPPOS incidența apariției diabetului a fost similară în cele trei grupuri inițiale ale DPP (36) sugerează cu tărie că metforminul nu modifică în mod fundamental fiziopatologia prediabetului

Troglitazonă, o TZD care a fost retrasă de pe piață din cauza toxicității hepatice, a fost utilizată pentru o medie de 0.9 ani în cadrul DPP (37). În această perioadă, incidența diabetului a fost redusă cu 75% comparativ cu placebo, dar incidența a fost identică cu cea a placebo după ce troglitazona a fost întreruptă. În studiul DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), în care rosiglitazona a fost TZD-ul, cu 60% mai puține persoane au dezvoltat diabet comparativ cu grupul placebo (38). La cei care nu au dezvoltat diabet în timpul perioadei de intervenție, rata de apariție a diabetului a fost aceeași în ambele grupuri în timpul perioadei de spălare de 2 până la 3 luni după ce atât rosiglitazona, cât și placebo-ul acesteia au fost întrerupte (39) și 1,6 ani mai târziu (40). Studiul Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) a comparat persoanele cu factori de risc de boli cardiovasculare care aveau, de asemenea, IFG, IGT sau diabet zaharat de tip 2 precoce și cărora li s-a administrat fie insulină glarginică, fie placebo (41). La cei care nu aveau diabet la momentul inițial, 30 % și 35 % au dezvoltat diabet în grupurile cu glargină și, respectiv, cu placebo, la aproximativ 3 luni după încheierea studiului. Anomaliile fiziopatologice ale rezistenței la insulină și disfuncția progresivă a celulelor β care caracterizează prediabetul nu au fost fundamental modificate de aceste tratamente medicamentoase (42,43), ceea ce explică lipsa oricăror efecte pe termen lung atunci când aceste medicamente au fost întrerupte (44).

Chiar și așa, ar trebui să se ofere tratament cu metformină indivizilor ai căror parametri glicemici sunt aproape de diagnosticul pentru diabet, de ex, cei cu IGT sau a căror FPG îndeplinește criteriul OMS IFG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) sau criteriul IEP A1C de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol)? Există trei argumente împotriva acestui lucru. În primul rând, aproximativ două treimi dintre persoanele cu prediabet nu dezvoltă diabet, chiar și după mulți ani. În cadrul brațului placebo al DPPOS, 65% dintre participanți nu dezvoltaseră diabet la 5,7 ani după ce DPP se încheiase (45). În cadrul studiului Framingham Offspring, 69% din cohorta cu prediabet nu dezvoltaseră diabet 27-30 de ani mai târziu (46). La persoanele >60 de ani cu prediabet care au fost urmărite timp de 12 ani în cadrul Swedish National Study on Aging (47), 23% au murit și 13% au dezvoltat diabet. Chiar dacă toate persoanele care au murit ar fi dezvoltat diabet înainte de a face acest lucru (foarte puțin probabil), tot ar rămâne 64% care nu au dezvoltat diabet.

În al doilea rând, aproximativ o treime dintre persoanele cu prediabet revin la o reglare normală a glucozei (NGR). În studiul DREAM, 30% dintre participanții din brațul placebo au revenit la NGR pe parcursul celor 3,0 ani ai studiului (38). După încheierea studiului, procentul participanților care au revenit la NGR 1,6 ani mai târziu a fost de 38% în cadrul brațului placebo și de 42% în cadrul brațului cu rosiglitazonă (40). În cadrul DPPOS, 24% dintre indivizii din brațul placebo au revenit la NGR la 5,7 ani după încheierea DPP (45). Într-o populație coreeană, 36% dintre persoanele cu prediabet au revenit la NGR în decurs de 10 ani (48). Chiar și la populația mai în vârstă din cadrul Swedish National Study on Aging, 23% au revenit la NGR (47). Nu se știe câți dintre cei 23% care au murit ar fi putut reveni la NGR. În studiul de cohortă Whitehall II (49), în care au fost utilizate criteriile ADA pentru a diagnostica prediabetul, dintre cei cu IFG sau IGT sau diagnosticați cu niveluri A1C, 45%, 37% și, respectiv, 17%, au revenit la NGR în 5 ani. În cele din urmă, într-o revizuire sistemică a bazei de date Cochrane a 47 de studii privind prediabetul, revenirea la NGR a variat de la 33% la 59% în 1-5 ani de urmărire și de la 17% la 42% în 6-11 ani de urmărire (50).

În al treilea rând, așa cum s-a descris anterior, criteriile de diagnosticare a diabetului au fost selectate deoarece riscul de complicații microvasculare a crescut dincolo de acest nivel de glicemie. Metforminul, medicamentul inițial preferat pentru tratarea pacienților cu diabet, este început pentru a reduce glicemia la niveluri care nu sunt asociate cu acest risc. Cinci studii (51-55) au arătat că dezvoltarea sau progresia retinopatiei și a microalbuminuriei pe o perioadă de 6 până la 10 ani a fost aproape nulă dacă nivelul A1C a fost menținut sub 7,0% (53 mmol/mol). Așadar, având în vedere că două treimi dintre persoanele cu prediabet nu dezvoltă diabet timp de mai mulți ani (45-47), iar la aproximativ o treime glicemia revine la normal (40,45,47-50), de ce să supunem persoanele care nu prezintă risc de complicații microvasculare ale diabetului atunci când sunt diagnosticate cu prediabet la un medicament (posibil pentru tot restul vieții lor) care nu are niciun avantaj imediat, cu excepția scăderii glicemiei subdiabetului la niveluri și mai scăzute? Autorii revizuirii sistemice a Bazei de date Cochrane (50) au concluzionat, de asemenea, că „practicienii ar trebui să fie atenți la implicațiile potențiale ale oricărei intervenții active pentru persoanele „diagnosticate” cu .”

Această Perspectivă nu pledează împotriva beneficiului întârzierii dezvoltării diabetului. Mai degrabă, subliniază faptul că beneficiul întârzierii obținute cu ajutorul medicamentelor trebuie să fie pus în balanță cu potențialele efecte adverse ale medicamentului, cu costul acestuia și cu faptul important că un număr mare de persoane cu diagnosticul de prediabet nu vor dezvolta diabet și că metforminul nu ar fi de niciun folos pentru acestea. Argumentul este că ar trebui să se urmărească intervențiile legate de stilul de viață, în special pierderea în greutate la persoanele supraponderale și obeze, mai degrabă decât utilizarea unui medicament.

Pare mai prudent să se identifice persoanele cu cel mai mare risc de a dezvolta diabet – de ex, cei care îndeplinesc criteriul OMS FPG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) sau cei care îndeplinesc criteriul IEP A1C de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) sau femeile cu antecedente de diabet zaharat gestațional – pentru a-i urmări îndeaproape și a introduce imediat metformină atunci când glicemia lor îndeplinește criteriile pentru diabet (dacă se confirmă). Între timp, aceste persoane ar trebui să fie intens consiliate cu privire la intervențiile privind stilul de viață pentru a reduce riscul de apariție a diabetului, iar factorii de risc pentru MCV ar trebui să fie abordați în mod agresiv. Deși ADA (56) și Societatea Endocrinologică (57) recomandă metformina pentru tratamentul prediabetului, se pare că majoritatea clinicienilor sunt de acord cu opiniile descrise mai sus, deoarece, în prezent, doar 1-4% dintre persoanele cu prediabet primesc metformină (58,59).

• © 2020 by the American Diabetes Association