Mecanismul activității anti-CTLA-4 și reglarea negativă a activării celulelor T

Rata de supraviețuire a pacienților diagnosticați cu melanom în stadiu tardiv este slabă – doar 5%-10%. Înscrierea sistemului imunitar în lupta împotriva unor cancere precum melanomul ar putea contribui la îmbunătățirea prognosticului acestor pacienți. Datele au arătat că proteinele melanocitelor constituie ținte bune pentru terapia bazată pe sistemul imunitar în această boală. Cu toate acestea, auto-toleranța, care se dezvoltă pentru a inhiba atacul autoimunitar, face ca această strategie să fie dificilă. Două proteine de pe suprafața celulelor T – CD28 și antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) – joacă roluri importante în reglarea activării și toleranței imune. CD28 furnizează semnale pozitive de modulare în primele etape ale unui răspuns imunitar, în timp ce semnalizarea CTLA-4 inhibă activarea celulelor T, în special în timpul răspunsurilor puternice ale celulelor T. Blocarea CTLA-4 cu ajutorul terapiei cu anticorpi monoclonali anti-CTLA-4 prezintă un mare interes, deoarece suprimarea semnalelor inhibitorii are ca rezultat generarea unui răspuns antitumoral al celulelor T. Atât datele clinice, cât și cele preclinice indică faptul că blocarea CTLA-4 are ca rezultat activarea directă a celulelor efectoare CD4+ și CD8+, iar terapia cu anticorpi monoclonali anti-CTLA-4 s-a dovedit a fi promițătoare în cazul mai multor tipuri de cancer, în special al melanomului. În mod interesant, apariția evenimentelor adverse în rândul pacienților tratați cu blocarea CTLA-4 ajută la punerea în lumină a mecanismului de acțiune al anticorpilor monoclonali anti-CTLA-4. Majoritatea evenimentelor adverse implică toxicitate legată de imunitate la nivelul pielii și al tractului gastrointestinal. Toxicitatea gastrointestinală majoră se dezvoltă la până la 21% dintre pacienții tratați și, în timp ce un răspuns obiectiv apare la aproximativ 36% dintre pacienții cu melanom care dezvoltă enterocolită odată cu tratamentul, un răspuns obiectiv este constatat la doar 11% dintre pacienții care nu prezintă această reacție adversă.