Killing Cancer Through the Immune System

Una dintre caracteristicile derutante ale cancerului a fost mult timp faptul că patrula de obicei activă a organismului împotriva virușilor tinde să lase celulele canceroase mortale în pace pentru a se înrăutăți, a suferi mutații și a se răspândi.

Sistemul imunitar are acest punct orb prin concepție – un sistem imunitar care are capacitatea de a se ataca pe el însuși duce la boli autoimune, așa că, ca protecție, își ecranează propriile țesuturi.

Decenii la rând, oamenii de știință au presupus că cancerul era dincolo de raza de acțiune a apărării naturale a organismului. Dar, după decenii de scepticism cu privire la faptul că sistemul imunitar ar putea fi antrenat să dezrădăcineze și să elimine aceste celule maligne, o nouă generație de medicamente dovedește contrariul.

Tratamentul constă în infuzia de anticorpi care îmbunătățesc sistemul imunitar pentru a recunoaște celulele canceroase și a le ataca. Mai mult, din moment ce sistemul imunitar are o memorie încorporată, acesta continuă să meargă după celulele canceroase, astfel încât răspunsul poate fi de durată mai lungă și mai complet.

Șmecheria este că acest tratament nu funcționează pentru toată lumea, iar cercetătorii nu înțeleg încă de ce. Dar atunci când funcționează, rezultatele au fost deosebit de impresionante.

„Deși există o istorie de 30 de ani de oameni și instituții care au încercat să dezvolte abordări imunoterapeutice pentru cancer, abia în ultimii 10 ani am reușit să pătrundem și să avem un impact asupra cancerului cu ajutorul imunoterapiei”, a declarat Jeffrey Bluestone, PhD, vicecancelar executiv și prorector al UC San Francisco.

„Cred că ne aflăm într-un punct de inflexiune cu imunoterapia”, a adăugat el. „Va fi revoluționară și va avea un impact asupra modului în care abordăm cancerul în anii următori.”

Ultima speranță

A suferit trei intervenții chirurgicale în succesiune rapidă în orașul său natal Grand Junction, Colo…, care i-au îndepărtat tumorile din cap, dar nu le-au împiedicat să revină și să se răspândească rapid în gât și în ganglionii limfatici.

În ziua în care s-a întors acasă de la spital după cea de-a treia operație, în luna iunie a aceluiași an, soțul ei a suferit un atac cerebral masiv și a murit o săptămână mai târziu.

„A fost o vară infernală, a fost ca și cum totul s-a terminat”, își amintește ea. „Când soțul meu a murit și cancerul meu a revenit a fost ca și cum lumea s-a terminat, lumea mea s-a terminat. A fost o devastare completă.”

Aceasta nu a fost prima confruntare a lui Hollowell cu cancerul, ea supraviețuind unui cancer de sân și de colon în urmă cu 30 de ani. De data aceasta, după operațiile eșuate și cu cancerul răspândindu-se rapid, ea s-a gândit că norocul i se va termina.

Medicii ei i-au sugerat că singura ei speranță ar putea fi să se alăture unui studiu clinic care implică noi medicamente de imunoterapie a cancerului.

Hollowell s-a mutat în San Rafael, California, pentru a fi alături de fiica ei și a fost acceptată într-un studiu la UCSF sub conducerea lui Adil Daud, MD, director de cercetare clinică a melanomului la UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. Ea a început o perfuzie bi-săptămânală a unui anticorp care țintește un inhibitor imunitar numit PD-1 în iunie 2013.

„În decurs de o lună, medicii mei au putut vedea diferența, iar acum nu mai am tumori”, a spus ea. „Pentru mine, a fost un miracol absolut.”

Daud a declarat că utilizarea anticorpului PD-1 a fost „un schimbător de joc pentru terapia melanomului”. Cu doar câțiva ani în urmă, aproximativ 10 la sută dintre pacienții săi vedeau cum tumorile lor se micșorează cu tratamentul de imunoterapie; astăzi, rata de răspuns s-a îmbunătățit la 30 până la 50 la sută. Asta în comparație cu tratamentul chimioterapic, care are o rată de răspuns de 10 la sută și poate fi o soluție de scurtă durată.

Imunoterapia „nu este un lucru sigur nici acum, dar un răspuns pozitiv devine mult mai probabil cu PD-1”, a spus Daud. „Să sperăm că va deveni o piatră de temelie, iar noi vom adăuga la ea și vom depăși o rată de răspuns de 50 la sută în anii următori.”

Pentru Hollowell, deplasările de două ori pe lună la UCSF pentru tratament ar putea lua sfârșit în curând dacă scanarea PET de la sfârșitul lunii februarie nu va arăta nicio tumoare prezentă.

„Mă simt foarte bine”, a spus ea. „Singura parte proastă este că sunt puțin obosită, așa că mă odihnesc în timpul zilei, dar partea bună este că sunt în viață.”

Tratarea pacientului în locul bolii

„Pentru cea mai lungă perioadă de timp, oamenii nu au crezut că acest lucru este posibil”, a declarat Lawrence Fong, MD, profesor asociat de medicină la UCSF și unul dintre principalii cercetători ai universității în ceea ce privește extinderea utilizării imunoterapiei.

„Acum putem trata cancerul prin tratarea pacientului în loc de boală”, a spus el. „Aceasta este cea mai mare schimbare. Putem trata cancerul fără a administra chimioterapie sau radiații pentru a ucide cancerul sau fără a efectua o intervenție chirurgicală pentru a scăpa de tumoare.”

Cercetătorii de la UCSF și din alte părți au identificat receptori celulari, cum ar fi CTLA-4 și PD-1, care acționează ca o frână asupra sistemului imunitar, limitând răspunsul acestuia.

Cu utilizarea anticorpilor pentru a inhiba acești receptori de blocare, permițând un sistem imunitar mai activ și mai vigilent, medicii au observat răspunsuri remarcabile la pacienții cu melanom metastatic și cancer pulmonar, ambele fiind aproape întotdeauna fatale cu tratamentele convenționale. Imunoterapia a avut succes, de asemenea, în cazul cancerelor de vezică urinară, prostată, rinichi și măduvă osoasă.

„Aceasta a fost o idee radicală: că organismul posedă deja capacitatea de a învinge cancerul și că rolul medicinii a fost de a găsi o modalitate de a permite organismului să direcționeze munca de vindecare de care este capabil în mod natural”, a declarat Fong. „Cu toții am crezut că ar putea funcționa, dar foarte puțini ar fi prezis schimbarea de 180 de grade pe care am văzut-o în ultimii doi ani.”

De când James Allison, PhD, a dezvoltat primul medicament care a crescut supraviețuirea pacienților cu melanom metastatic, în timp ce se afla la UC Berkeley – un anticorp împotriva CTLA-4 numit ipilimumab, care a fost aprobat de către SUA. Food and Drug Administration în 2011 – a fost ca și cum o ușă s-a deschis.

În decembrie, Allison – acum președinte al Departamentului de imunologie al University of Texas MD Anderson Cancer Center – a câștigat unul dintre premiile Breakthrough Prize 2014 în domeniul științelor vieții pentru descoperirea sa revoluționară. Max Krummel, PhD, care a co-dezvoltat ipilimumab în timp ce era student absolvent în laboratorul lui Allison, este acum profesor de patologie la UCSF.

Într-adevăr, tratamentul a fost un subiect fierbinte la conferințele recente despre cancer și toate companiile farmaceutice de top dezvoltă programe de medicamente de imunoterapie. Revista Science a declarat imunoterapia drept cea mai importantă descoperire a anului 2013.

Laboratorul lui Bluestone de la UCSF a fost primul care a arătat că CTLA-4 poate opri atacul celulelor T al sistemului imunitar atunci când a studiat aplicarea sa la transplanturile de organe și la bolile autoimune, o descoperire care a ajutat la deschiderea drumului pentru aplicarea lui Allison la cancer.

El a subliniat rolul continuu al Universității în avansarea domeniului, inclusiv munca recentă în terapia celulară, care utilizează celule stem prelevate de la un pacient, corectează mutația genetică care provoacă boala și returnează celulele „corectate genetic” pacientului pentru terapie.

Această activitate face parte din angajamentul UCSF față de medicina de precizie, care urmărește să exploateze bogăția de date genomice, clinice și de mediu de la pacienți pentru a dezvolta terapii mai eficiente și chiar preventive pentru bolile umane.

„A fost o schimbare radicală care a fost transformatoare”, a spus Bluestone, „nu numai din punctul de vedere al pacientului, ci și pentru înțelegerea noastră a relației dintre cancer și sistemul imunitar și a modului de tratare a bolii.”

Întrebări fără răspuns ale imunoterapiei

Pentru tot succesul și promisiunea sa, cercetătorii sunt încă nedumeriți cu privire la motivul pentru care imunoterapia funcționează pentru unii pacienți cu cancer, dar nu și pentru alții.”

„Avem pacienți cu imunoterapie care trăiesc mult timp, iar acum putem începe să ne dăm seama de ce”, a adăugat el. „Acesta este exact lucrul pe care ne concentrăm acum în laborator.”

În laboratorul lui Fong, unde lucrează adesea cu Eric Small, MD, director adjunct al UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, echipa sa studiază activitatea sistemului imunitar la pacienții cu cancer de prostată, încercând să determine în ce cazuri este activat răspunsul imunitar și dacă celulele T atacă cancerul și de ce.

Una dintre cele mai promițătoare căi este combinarea tratamentelor de imunoterapie. Laboratorul lui Fong lucrează în prezent la mai multe studii privind medicamentele de imunoterapie, inclusiv la un studiu de asociere a sipueleucel-T și ipilimumab, care este programat să continue în următorii doi ani.

Pentru multe cancere agresive, aflate în stadiu avansat, imunoterapia nu va înlocui tratamentele tradiționale împotriva cancerului, cum ar fi chimioterapia, radioterapia și chirurgia, dar poate fi o abordare complementară, a declarat Lewis Lanier, PhD, președinte al Departamentului de Microbiologie și Imunologie al UCSF, care colaborează cu Fong la studierea modului în care cancerul afectează răspunsurile naturale ale sistemului imunitar.

„Chimioterapia poate reduce tumorile cu 95 la sută, dar dacă mai rămâne doar o singură celulă, aceasta poate reveni. Așa că poți folosi pentru a câștiga timp, pentru a micșora cu adevărat tumora, dacă este foarte avansată, și apoi să folosești medicamentele imunitare”, a spus Lanier.

Când Robert Bruce, din El Dorado Hills, California, a fost diagnosticat în martie 2011 cu melanom în stadiul IV, avea deja tumori la plămâni, coaste și ganglioni limfatici.

Bruce a spus că în cazul cancerului său nu a fost un caz în care corpul său l-a trădat, ci de fapt invers: „Mi-am trădat propriul corp.”

„Am fost o personalitate de tip A, mereu stresat, iar stresul – după cum știm cu toții acum – este unul dintre cei mai mari inhibitori ai unui sistem imunitar sănătos”, a spus el. „Și, întotdeauna am fost o persoană care ieșea la soare și se bronza. Fiica mea îmi spunea: ‘Tati, pune-ți cremă de protecție solară’, iar eu îi spuneam: ‘Nu, este doar cancer de piele’. Dacă se întâmplă ceva, ar putea pur și simplu să o taie’. Eram un idiot.”

Până în momentul în care soția sa a observat o aluniță cu aspect urât pe spate și l-a convins să i-o arate medicului, cancerul făcuse metastaze în tot corpul.

Bruce a îndurat o rundă brutală de biochimioterapie, o combinație de chimioterapie tradițională cu imunoterapie. Tratamentul nu a părut să facă nicio diferență, iar prognosticul pentru majoritatea pacienților în stadiul IV este de șase până la nouă luni.

A început să citească despre o nouă generație de medicamente promițătoare pentru răspunsul imunitar și a fost acceptat pentru studiul lui Daud asupra anticorpului PD-1 la UCSF.

„La opt săptămâni, am făcut prima scanare, iar aceasta a arătat o reducere de 20 până la 30 la sută a încărcăturii tumorale”, a spus Bruce. „După aproape un an de lucruri rele, rele, fără nicio veste bună vreodată, dintr-o dată, se micșorau.”

Mușchii și oasele îl dor și îl dor din cauza tratamentului, dar în comparație cu biochimioterapia debilitantă, a spus Bruce, „a fost floare la ureche.”

La fiecare două săptămâni își vede tumorile scăzând, iar acum acestea sunt practic inexistente.”

„Mă simt ca un copil în dimineața de Crăciun”, a spus el. „Am 60 de ani și deja mă uitam la ceea ce urma să pierd – nepoții, tot felul de lucruri de genul acesta.

„M-am rugat în legătură cu acest lucru, iar inițial nu a fost doar pentru un tratament, ci am cerut pace și speranță. Ceea ce își cere orice pacient cu cancer este chiar această speranță, că dacă acest medicament nu reușește, poate mă va ține aici suficient de mult timp pentru a găsi următorul medicament care va reuși.”

.