Imunologia celulelor T: Matematica memoriei

Memoria imunologică – capacitatea organismului de a-și „aminti” și de a lupta împotriva agenților patogeni întâlniți anterior – stă la baza vaccinării, care este una dintre cele mai importante descoperiri din istoria medicinei. Cu toate acestea, în ciuda succesului enorm al vaccinării, încă nu înțelegem pe deplin modul în care organismul menține memoria imunologică pe termen lung, iar această lacună în cunoștințele noastre îngreunează încercările de a dezvolta „vaccinuri de generație următoare” și eforturile de a desfășura celulele imunitare numite celule T împotriva cancerului.

Sistemul imunitar conține multe tipuri diferite de celule. Unele dintre aceste celule pot recunoaște agenții patogeni fără să-i fi întâlnit vreodată. Cu toate acestea, alte celule imunitare – inclusiv celulele T – „învață la locul de muncă”: la prima întâlnire cu un agent patogen, aceste celule răspund relativ lent, dar mai târziu formează o „memorie” pentru a răspunde mai eficient. Pentru a înțelege mai bine cum se menține memoria imunologică pe termen lung, trebuie să aflăm mai multe despre dinamica celulelor T cu memorie. În special, va fi necesar să înțelegem contribuția relativă a următoarelor procese: recrutarea de noi celule T (care sunt cunoscute sub numele de celule T naive) în fondul de celule T de memorie; reînnoirea celulelor T de memorie prin diviziune celulară; și supraviețuirea celulelor T de memorie individuale. Cu toate acestea, cuantificarea acestor procese este o provocare.

Cercetările anterioare care au folosit date despre pacienți cu cancer au indicat că celulele T de memorie au o durată de viață relativ scurtă (Michie et al., 1992). Apoi, în urmă cu aproape 20 de ani, tehnicile de marcare a ADN-ului au condus la o descoperire în studiul dinamicii celulelor T, permițând cercetătorilor să urmărească cât de rapid se divid și mor celulele T (Hellerstein et al., 1999). Aceste metode au fost utilizate ulterior pentru a confirma că celulele T cu memorie trăiesc șase luni sau mai puțin la oamenii sănătoși (Westera et al., 2013), în timp ce celulele T naive pot trăi până la nouă ani (Vrisekoop et al., 2008). Astfel, o viață lungă nu este o caracteristică esențială a celulelor T de memorie. În schimb, memoria imunologică, care poate dura o viață întreagă (Crotty și Ahmed, 2004), este menținută de celule cu durată de viață relativ scurtă. Cu toate acestea, rămâne neclar în ce măsură fondul de celule T de memorie este menținut prin diviziunea celulelor T de memorie existente sau prin recrutarea de celule T naive în acest fond. Se crede că acest din urmă proces joacă doar un rol minor, deoarece celulele T naive sunt foarte variabile, iar șansa ca o anumită celulă T naivă să intre în fondul de celule T de memorie este astfel extrem de scăzută.

Acum, în eLife, imunologii de la Universitatea din Glasgow, Școala Icahn de Medicină de la Mount Sinai și Spitalul Royal Free – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon și Andrew Yates – raportează modul în care au folosit două abordări independente pentru a studia modul în care se menține memoria celulelor T (Gossel et al., 2017). Printr-o tehnică numită „cartografiere temporală a sorții”, Gossel et al. au folosit busulfanul, un medicament împotriva cancerului, pentru a distruge celulele stem hematopoietice (adică celulele stem care vor deveni celule sanguine precum celulele T) în măduva osoasă a șoarecilor, lăsând intacte rezervele de celule T periferice ale acestora. Apoi au transplantat celule din măduva osoasă de la șoareci donatori, care se maturizează în celule T care diferă doar printr-un singur marker proteic (CD45) exprimat pe suprafața lor. Astfel, la acești șoareci, cercetătorii au putut să distingă celulele T nou formate de celulele T originale și să urmărească ce celule erau înlocuite și să măsoare dinamica acestora (Figura 1A).

Figura 1

Chiar dacă șoarecii nu au avut nicio infecție care să activeze celulele T naive, se pare că a existat un aflux mare și constant de celule T naive în fondul de celule T de memorie. Rezerva de celule T de memorie are diferite subpopulații, inclusiv celule T de memorie centrală și celule T de memorie efectoare, care pot fi distinse prin diferiți markeri proteici care se găsesc pe suprafața lor. Gossel et al. au descoperit că celulele T naive înlocuiesc în fiecare săptămână aproximativ 10% din celulele T de memorie centrală. În cazul celulelor T cu memorie efectoare, această cifră era de aproximativ 6% pe săptămână la adulții tineri și de 1% pe săptămână la șoarecii mai în vârstă. În mod important, ei au arătat că, prin neglijarea acestui flux mare din fondul de celule T naive în fondul de celule T de memorie, este posibil ca studiile anterioare să fi supraestimat în mod semnificativ durata de viață a celulelor T de memorie.

În ciuda acestei înlocuiri rapide a celulelor T de memorie cu noi celule T naive, aproximativ 50% din fondul de celule T de memorie care se formase înainte ca șoarecii să împlinească opt săptămâni nu a fost niciodată înlocuit cu noi celule T naive. Astfel, deși o fracțiune substanțială din fondul de celule T de memorie este înlocuită la rate ridicate pe tot parcursul vieții, o proporție la fel de mare este păstrată de la o vârstă fragedă. Rămâne încă întrebarea dacă aceste celule T „originale” au pur și simplu o durată de viață lungă sau sunt menținute prin diviziune celulară.

Pentru a înțelege mai bine dinamica diferitelor subpopulații de celule T, Gossel et al. au marcat ADN-ul celulelor aflate în diviziune celulară și au măsurat proteina Ki67, pe care celulele o exprimă în mod natural în timpul diviziunii (Figura 1B). Markerul Ki67 a fost apoi utilizat ca un „timbru temporal” care a marcat celulele care s-au divizat recent, în timp ce marcarea ADN-ului a fost utilizată pentru a urmări dinamica atât a celulelor „marcate”, cât și a celor „neștampilate”. Gossel et al. arată pentru prima dată că atât memoria centrală, cât și fondul de celule T de memorie efectoare sunt compuse din subseturi de celule T cu dinamici intrinsec diferite. În ambele rezervoare, aproximativ jumătate din celule trăiesc doar câteva zile, în timp ce cealaltă jumătate, în medie, trăiește aproximativ șase săptămâni.

Acest studiu combină în mod minunat experimente cantitative detaliate cu modele matematice și, astfel, dezvăluie informații importante despre menținerea pe termen lung a celulelor T de memorie. Cu toate acestea, lucrarea ridică, de asemenea, multe întrebări. De exemplu, s-a demonstrat recent că fondul de celule T de memorie al șoarecilor de laborator seamănă mai mult cu cel al bebelușilor umani decât cu cel al adulților umani (Beura et al., 2016). Dacă noile celule T naive înlocuiesc până la 10 % din fondul de celule T de memorie pe săptămână, chiar și în medii de laborator curate, ne putem întreba cât de mult ar înlocui la oameni, care sunt expuși în mod continuu la agenți patogeni.

De asemenea, nu este încă clar ce conduce aceste celule în fondul de celule T de memorie și dacă infecțiile latente cronice recrutează în mod continuu noi celule T naive în fondul de memorie. Cu toate acestea, o fracțiune substanțială din fondul de celule T de memorie pare a fi rezistentă și nu poate fi înlocuită de celule noi din fondul de celule T naive. Cercetările viitoare ar trebui să analizeze ce anume face ca aceste celule T să fie rezistente și dacă ele nu pot fi înlocuite nici măcar în timpul infecțiilor. În cele din urmă, dar nu în ultimul rând, ne putem întreba care este beneficiul combinării unui grup de celule T de memorie care nu este niciodată înlocuit cu unul care este înlocuit rapid și continuu?

.