Echilibrul între beneficiile și riscurile utilizării antibioticelor

(.)

Legitimările privind utilizarea antibioticelor se numără printre acele enigme de sănătate publică cu cea mai mare miză în medicina modernă. Antibioticele rămân principalul nostru răspuns terapeutic la bolile bacteriene potențial fatale, prevenind milioane de decese în fiecare an, și există dovezi emergente privind beneficiile administrării preventive a antibioticelor. De exemplu, utilizarea preventivă a azitromicinei la copiii sănătoși din regiunile cu o rată ridicată a mortalității infantile poate crește supraviețuirea cu mult peste capacitatea majorității altor intervenții specifice . În schimb, există dovezi convingătoare că utilizarea antibioticelor duce la o prevalență crescută a rezistenței la antibiotice în comunitate , la o proporție tot mai mare de infecții multirezistente care nu mai pot fi tratate și, în cele din urmă, la o diminuare a arsenalului nostru antimicrobian . Utilizarea adecvată a antibioticelor este, prin urmare, un compromis între cele mai bune practici medicale pentru îmbunătățirea rezultatelor pacienților și implicațiile mai largi ale utilizării antibioticelor la nivelul comunității asupra sănătății publice. Echilibrarea acestui compromis este deosebit de dificilă în cazurile în care o creștere substanțială a utilizării antibioticelor în comunitate oferă beneficii oarecum marginale pentru sănătate, așa cum este cazul tratamentului imediat al otitei medii în comparație cu o strategie de prescriere „reactivă” declanșată doar de agravarea simptomelor . Propunerea unei soluții bazate pe dovezi la această problemă necesită înțelegerea și cuantificarea mecanismelor care stau la baza transmiterii portului bacterian și a presiunilor de selecție care guvernează introducerea și menținerea tulpinilor nesensibile.

Pentru a elucida aceste mecanisme, Lewnard et al, în acest număr al revistei The Journal of Infectious Diseases, au investigat efectul la nivel individual al prescrierii de antibiotice asupra portului de pneumococi ne-sensibili la penicilină . Într-o analiză secundară a unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, autorii au studiat efectele administrării imediate versus reactive a terapiei cu amoxicilină-clavulanat la copiii care se prezintă la asistența medicală primară pentru otită medie acută, pe o perioadă de urmărire de 2 luni. Având în vedere că otita medie este principalul motiv de prescriere a antibioticelor la copiii din mediile cu venituri ridicate și contribuie substanțial la utilizarea generală a antibioticelor , înțelegerea atât a impactului clinic, cât și a presiunii selective a prescrierii de antibiotice pentru otita medie este o parte esențială în optimizarea strategiilor de prescriere a antibioticelor.

Această reanaliză arată dovezi clare că o strategie de prescriere imediată după diagnostic conferă un avantaj de fitness tulpinilor nesusceptibile: tratamentul pe bază de amoxicilină-clavulanat reduce substanțial prevalența transportului de pneumococi susceptibili la penicilină, dar nu și pe cea a omologilor lor nesusceptibili. Cel mai mare efect, o reducere de 88% a transportului tulpinilor sensibile față de brațul placebo, a fost observat la prima vizită de urmărire, care a avut loc la o săptămână după înscriere și la sfârșitul tratamentului. Mai mult, la 2 luni de la înscriere, prevalența portului de pneumococci susceptibili la penicilină în cadrul brațului de tratament a revenit, dar la un nivel mult mai scăzut decât fusese înainte de tratament (52% față de 30%) și la un nivel ușor mai scăzut decât în cadrul brațului de control (41% față de 30%). În plus, studiul oferă dovezi că acest avantaj de fitness este conferit prin două mecanisme. În primul rând, tratamentul elimină în mod preferențial tulpinile sensibile rezidente din nazofaringe (7 % vs 61 % prevalența transportului imediat după tratament), cu o prevalență mai mică a transportului tulpinilor sensibile la penicilină observată la șapte săptămâni după încheierea tratamentului (35 % vs 64 %) . În al doilea rând, tratamentul poate bloca în mod activ recolonizarea cu tulpini susceptibile (2% vs 9% prevalență la sfârșitul tratamentului la participanții necolonizați la înscriere) – posibil chiar și în timpul zilelor, sau săptămânilor, după terminarea cursului (2% vs 12% prevalență de purtare la o săptămână după terminarea tratamentului). Aceste două mecanisme au ca rezultat o nișă vacantă în brațul de tratament, curățată de tulpinile susceptibile.

S-ar aștepta ca la pacienții tratați, nișa vacantă să fie umplută, în parte, de pneumococi ne-sensibili la penicilină, însă nu a existat nicio dovadă în acest sens. Deși această constatare este oarecum liniștitoare, este important de reținut că studiul a avut doar puterea de a detecta aproximativ o dublare a prevalenței portul de pneumococci nesensibili la penicilină. Pentru comparație, un studiu observațional prospectiv din Malawi a detectat o creștere de aproximativ 20 % a prevalenței pneumococilor nesensibili la cotrimoxazol în săptămânile care au urmat tratamentului. Cu toate acestea, administrarea în masă de azitromicină în cadrul unui studiu randomizat pe grupuri a dus la o creștere de aproape 5 ori a portului de pneumococi rezistenți la azitromicină, comparativ cu grupurile de control , ceea ce indică o relație probabil neliniară între efectele rezistenței antimicrobiene la nivel individual și la nivel de populație.

Reanaliza efectuată de Lewnard et al evidențiază în mod elegant dinamica complexă dintre portul și tratamentul care stă la baza relației liniare înșelător de simple dintre utilizarea antibioticelor și rezistența la bacteriile comensale și combinațiile de medicamente care au fost raportate în întreaga Europă . Dinamica explicită a utilizării sporite a antimicrobienelor și a creșterii ulterioare a rezistenței este slab înțeleasă, dar este probabil că este guvernată de o combinație extrem de neliniară de factori, cu o competiție între tulpinile susceptibile și nesusceptibile ca mecanism de echilibrare în centrul acesteia . Această lacună în cunoștințele noastre implică faptul că, până în prezent, rămâne imposibil de cuantificat în mod adecvat compromisul dintre beneficiile unei anumite recomandări de utilizare a antibioticelor și implicațiile acesteia pentru creșterea rezistenței și pierderile de sănătate asociate. În special, evaluarea nivelurilor de rezistență a populației poate fi complicată atât de un efect întârziat al schimbărilor în ratele de prescriere, cât și de incertitudinea asociată cu deducerea efectelor la nivel de populație din observațiile la nivel individual. Deși nu am reușit încă să înțelegem pe deplin o înțelegere intuitivă și mecanicistă a acestei relații dintre utilizarea antibioticelor și rezistență , este clar că rezultate precum cele din studiul realizat de Lewnard et al. vor fi esențiale pentru a parametriza în mod empiric presiunile selective asupra transmiterii pneumococice. În mod încurajator, modelele de transmitere a agenților patogeni rezistenți s-au bazat în mod obișnuit pe calibrarea rezultatelor lor prin utilizarea celor 2 avantaje de fitness raportate de Lewnard et al , și, prin urmare, acest studiu va contribui la o mai bună echipare a eforturilor viitoare care vizează cuantificarea impactului concurenței asupra nivelurilor de rezistență observate.

În cele din urmă, trebuie să lucrăm la o înțelegere mecanică a transmiterii rezistenței dacă obiectivul nostru este de a informa procesul decizional în domeniul sănătății publice pentru orientările privind utilizarea antibioticelor. Cu lucrări similare pe alte bacterii și combinații de tratamente, vom construi o înțelegere cuprinzătoare a achiziției și transmiterii rezistenței între agenții patogeni. În cele din urmă, anticipăm că dovezile consolidate ale relațiilor dintre utilizarea antibioticelor și rezistența din țările din afara Europei, în special cele cu rate mai mari de utilizare a antibioticelor, vor ghida și corobora înțelegerea noastră mecanicistă a evoluției tulpinilor rezistente la antibiotice.

Note

Sprijin financiar. Această lucrare a fost susținută de o bursă Sir Henry Dale Fellowship finanțată în comun de Wellcome Trust și Royal Society (grantul 208812/Z/17/Z pentru S. F.) și de National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (pentru K. A.).

Conflicte potențiale de interese. Ambii autori: Nu au fost raportate conflicte. Ambii autori au trimis Formularul ICMJE pentru dezvăluirea conflictelor potențiale de interese. Au fost dezvăluite conflictele pe care editorii le consideră relevante pentru conținutul manuscrisului.

,

,

, et al.

.

;

:

–

.

,

,

, et al.

.

;

:

.

.

;

:

.

,

,

,

,

,

.