Coxiella Burnetti

VIEW: Ce trebuie să știe fiecare clinician

Coxiella burnetii – o bacterie gram-negativă intracelulară care poate forma spori

Care este cel mai bun tratament?

Doxiciclina 200 mg ca doză de încărcare și 100 mg, pe cale orală, de două ori pe zi (po bid) timp de 10 zile este cel mai bun tratament pentru febra Q acută. Dovezile în favoarea doxiciclinei ca medicament de elecție provin din studii observaționale în care rezolvarea febrei a fost mai rapidă în comparație cu pacienții care au fost tratați cu eritromicină sau cu o beta-lactamină. O fluorochinolonă respiratorie, cum ar fi levofloxacina sau moxifloxacina, poate fi utilizată la pacienții care nu pot fi tratați cu doxiciclină.

Tratamentul febrei Q cronice este dificil și ar trebui să fie supravegheat, dacă este posibil, de cineva care are experiență în tratamentul acestei boli. Cel mai bun tratament este o combinație de doxiciclină și hidroxiclorchină. Hidroxiclorochina nu are activitate împotriva C. burnetii, dar alcalinizează fagolizomul, făcând astfel ca doxiciclinace să fie bactericidă împotriva C.burnetii. Hidroxiclorochina se administrează în doză de 400-600 mg pe zi pentru a se obține un nivel seric de 1 mg/l de clorchină. Doxiciclina se administrează în doză de 100 mg bid.

Tratamentul este monitorizat prin urmărirea titlurilor de anticorpi împotriva C. burnetii faza I. Titrurile de anticorpi trebuie efectuate la fiecare 2 luni în primele 6 luni. O scădere a titrului indică succesul tratamentului. Ulterior, titrurile trebuie măsurate la fiecare 3-4 luni. Atunci când se atinge un titru IgA de 1:200 sau mai puțin față de antigenul de fază I, tratamentul poate fi întrerupt. Acest lucru durează de obicei 18 luni pentru pacienții cu endocardită valvulară nativă și 2 ani pentru cei cu endocardită de febră Q cu valvă protetică. Ulterior, urmărirea trebuie să se facă la intervale anuale.

La începutul tratamentului, este important să se stabilească o legătură cu laboratorul care va face titrările de anticorpi. Toate probele de ser trebuie să fie păstrate. Proba de ser anterioară trebuie testată în paralel cu proba curentă și trebuie raportate titrurile din ambele probe.

O combinație de ciprofloxacină și rifampicină a fost, de asemenea, eficientă. Ciprofloxacina este utilizată în doză de 750 mg bid po și rifampicina 300 mg o dată pe zi (od) po.

Există mai puțină experiență cu alte combinații de antibiotice, dar a fost utilizată și doxiciclina plus o chinolonă.

Febra Q în sarcină este tratată diferit, dar și pentru o perioadă prelungită (definită ca fiind de cel puțin 5 săptămâni în timpul sarcinii). De îndată ce febra Q este diagnosticată în timpul sarcinii, tratamentul trebuie început cu C. co-trimoxaxol (320 mg de trimetoprim și 1600 mg de sulfametoxazol) zilnic. Atunci când au fost administrate cel puțin 5 săptămâni de astfel de tratament în timpul sarcinii, rata complicațiilor a fost redusă de la 81 la 43,8%. Tratamentul postpartum cu doxiclină și hidroxiclorochina trebuie administrat timp de 1 an.

O circumstanță specială este pacienta cu cardiopatie valvulară care are febră Q acută. În aceste cazuri, riscul de febră Q cronică este ridicat (39% într-un studiu). Prin urmare, în aceste circumstanțe ar trebui să se administreze un tratament preventiv cu hidroxiclorochină și doxiciclină timp de 1 an.

Până foarte recent, testarea sensibilității C. burnetii a fost efectuată în ouă embrionate sau în culturi de țesuturi. Astfel de studii au confirmat activitatea compușilor tetraciclinei. În unele studii, a existat o eterogenitate a sensibilității la fluorochinolone și eritromicină. În două studii, C. burnetii a trecut de la sensibilitate la rezistență la pefloxacină într-un studiu și la ciprofloxacină în celălalt. În ambele cazuri a existat o înlocuire a Glu cu Lys în poziția corespunzătoare aminoacidului 87 din Escherichia coli în tulpinile rezistente.

Frecvența apariției rezistenței în timpul tratamentului, în special în timpul tratamentului febrei Q cronice, este necunoscută, deși este probabil că se poate întâmpla și se întâmplă.

Cum contractează pacienții această infecție și cum pot preveni răspândirea la alți pacienți?

Epidemiologie

Febra Q este întâlnită în întreaga lume, cu excepția Antarcticii și a Noii Zeelande. Fiind o zoonoză, epidemiologia febrei Q este legată de animalele gazdă. Astfel, expunerea la bovine, ovine și caprine gestante sau postpartum infectate și, ocazional, la pisici determină epidemiologia. Există o sezonalitate a infecției cu febră Q, iar creșterile numărului de cazuri într-o regiune sunt observate după nașterea diferitelor animale. Febra Q poate apărea în focare sau sporadic. Adesea, sursa cazurilor sporadice nu este evidentă. Este util să se ia în considerare epidemiologia febrei Q în anumite țări.

Statele Unite: Între 1948 și 1977, 1168 de cazuri de febră Q au fost raportate la Centers for Disease Control and Prevention (CDC), o medie de 58,4 cazuri pe an. În 1999, febra Q a devenit o boală cu declarare obligatorie în Statele Unite. În primii ani, 1946-1950, au fost observate focare de febră Q în fabricile de ambalare a cărnii din Chicago și Texas. La început, majoritatea cazurilor erau din California și erau legate de expunerea la oi și capre. Între 2000 și 2004, a fost raportată o medie de 51 de cazuri pe an din 30 de state. Cea mai mare rată a fost din Wyoming.

• Doar un număr mic de cazuri de febră Q cronică au fost raportate din Statele Unite – probabil că aceasta este o subestimare.

• Ovinele și caprele sunt mai susceptibile de a fi seropozitive decât bovinele în Statele Unite. Există un rezervor sălbatic extins de C. burnetii în fauna sălbatică, inclusiv coioți, vulpi gri, sconcși, ratoni, iepuri, căprioare, șoareci, urși, păsări și oposumi.

Germania: Cele mai mari rate sunt în statele sudice, cu 4,1 cazuri la un milion pe an, comparativ cu 1,1 cazuri la un milion pe an pentru restul țării. În 40 de focare, ovinele au fost implicate în 24, bovinele în 6 și au existat 2 focare de laborator. Sezonalitatea s-a schimbat în ultimele decenii, cu o scădere a focarelor de iarnă și o creștere a focarelor de vară. De asemenea, recent, este mai probabil ca focarele să apară în zonele urbane din cauza invadării zonelor urbane pe pășunile ovinelor.

Australia: În Australia, unde febra Q a fost recunoscută pentru prima dată, continuă să apară cazuri la o rată de aproximativ 30 la un milion pe an sau un interval de 354-869 de cazuri pe an. Raportul bărbați:femei este de 5,3:1. Introducerea vaccinării împotriva febrei Q pentru lucrătorii din abator a dus la o scădere marcantă a numărului de cazuri în rândul acestui grup profesional.

• Vânătoarea de canguri este un factor de risc pentru febra Q unic în Australia.

Canada: Cele mai multe cazuri de febră Q în Canada au fost raportate din Nova Scotia. Epidemiologia febrei Q în această provincie este unică prin faptul că majoritatea cazurilor urmează expunerii la pisici parturiente infectate, iar cea mai frecventă manifestare a febrei Q este pneumonia. De asemenea, în această provincie au existat câteva cazuri asociate cu expunerea la câini infectați care au fătat. La vârful său de 60 de cazuri pe milion pe an, Nova Scoția a avut cea mai mare rată de febră Q din lume. După o perioadă de 15 ani, numărul de cazuri legate de pisici a scăzut considerabil, la fel ca și numărul total de cazuri de febră Q. Un focar de febră Q în Ontario, secundar expunerii la capre infectate, a dus la hepatită granulomatoasă. Cazuri similare au fost observate și în Alberta.

Franța: Franța are o rată ridicată de febră Q. Hepatita este cea mai frecventă manifestare a febrei Q acute în Franța, reprezentând aproximativ 40% din cazuri; pneumonia și hepatita reprezintă încă 20%; pneumonia singură 17%; febra 17%; și meningoencefalita, miocardita și pericardita 1%, fiecare, în timp ce meningita a cauzat 0,7% din cazuri. În Franța, există un număr considerabil de cazuri de febră Q cronică, reprezentând 23% din cazurile dintr-o serie de 1070 de cazuri. Femeile au dominat în rândul celor cu febră izolată.

Grea Britanie: Caracteristicile unice ale epidemiologiei recente a febrei Q în Marea Britanie sunt călătoriile (în afara Marii Britanii) în 7% din cazuri și un focar într-o uzină care a fabricat produse din carton ondulat. Nu a putut fi găsită nicio sursă pentru febra Q în acest focar.

Olanda: Din 2007 până în 2009, au fost înregistrate 3.523 de cazuri de febră Q în Olanda. Au fost înregistrate avorturi de febră Q în 30 de ferme de capre și oi de lapte între 2005 și 2009. Numărul de capre din țară s-a cvadruplat din 1995, ajungând la peste 350.000. Epidemia se datorează unui singur subtip de C. burnetii. În încercarea de a reduce focarul, au fost sacrificate 40.000 de capre gestante din 60 de ferme. Acest focar ridică mai multe întrebări:

• Se datorează unei tulpini mai virulente de C. burnetii?

• Există un punct de inflexiune în echilibrul ecologic dintre capre și oameni?

Probleme de control al infecției

Transmiterea de la persoană la persoană a febrei Q este foarte neobișnuită, astfel că nu se recomandă izolarea. Au existat foarte puține cazuri transmise în urma autopsiei unei persoane care a murit cu febră Q și în urma nașterii unei paciente gravide infectate. Rareori, a fost documentată transmiterea pe cale sexuală.

Numai oile sau caprele seronegative ar trebui să fie folosite, dacă aceste animale fac parte din protocoale experimentale. Nerespectarea acestui lucru a dus la apariția în laborator a unor focare de febră Q.

Coxiella burnetii trebuie izolată numai într-un laborator de nivel trei de biosecuritate, iar orice activitate cu acest organism trebuie, de asemenea, efectuată în acest laborator de nivel de biosecuritate.

Există un vaccin, dar nu este utilizat pe scară largă. Cu toate acestea, în zonele endemice, lucrătorii cu ocupații cu risc ridicat, cum ar fi lucrătorii din abatoare și medicii veterinari, ar trebui probabil să fie imunizați.

Nu ar trebui să se accepte donații de sânge de la cei care locuiesc într-o zonă în care există un focar de febră Q până la cel puțin 2 luni de la încetarea documentată a focarului.

O bună creștere a animalelor este necesară pentru controlul febrei Q. Animalele care avortează trebuie să fie izolate timp de până la 14 zile. Produsele avortului trebuie manipulate folosind mănuși și măști, iar acestea trebuie îngropate sau arse. Pătuțurile pentru furaje ar trebui să fie ridicate pentru a preveni contaminarea cu excremente. Se recomandă consultarea medicilor veterinari guvernamentali.

Animalele infectate pot fi tratate cu tetraciclină, dar eficacitatea acestei practici este necunoscută.

Ce factori ai gazdei protejează împotriva acestei infecții?

• Vârsta mai tânără pare să fie protectoare. Într-un focar din Elveția, febra Q simptomatică a avut o probabilitate de 5 ori mai mare de a apărea la cei cu vârsta mai mare de 15 ani, comparativ cu cei care aveau mai puțin de 15 ani. Înainte de pubertate, raportul bărbați:femei este de 1:1, în timp ce, după pubertate, bărbații sunt mai frecvent infectați. S-a demonstrat că 17-Beta estradiolul are un rol protector împotriva infecției cu febră Q la șoareci și este probabil atunci ca estrogenul să fie protector la femelele postpubertare.

• Monocitele/macrofagele sunt celulele țintă pentru C. burnetii. Atașarea celulelor din faza I este mediată doar prin intermediul integrinei alfa v beta 3. Receptorul Toll-like 4 are, de asemenea, un rol în captarea organismelor virulente. pH-ul acid al fagolizozomului permite intrarea nutrienților necesari pentru metabolismul C. burnetii și protejează organismele de acțiunea antibioticelor.

• În afară de hepatită, histopatologia febrei Q la om a fost insuficient studiată din cauza indisponibilității probelor de țesut. Biopsiile hepatice prezintă în mod caracteristic granuloame, dintre care unele au o zonă centrală clară, așa-numitul granulom gogoașă, și există de obicei un inel de fibrină care înconjoară granulomul. Granulomul gogoașă nu este patognomonic pentru hepatita cu febră Q, deoarece poate fi întâlnit și în febra Boutonneuse, hipersensibilitatea la alopurinol, infecția cu citomegalovirus, infecția cu virusul Epstein-Barr, Leishmanioza și lupusul eritematos sistemic.

Care sunt manifestările clinice ale infecției cu acest organism?

Principalele manifestări clinice ale febrei Q sunt: febră autolimitată; febră de origine incertă; pneumonie; hepatită; endocardită, febră Q în sarcină; și, mai rar, meningită aseptică, encefalită, mielită transversă, mononevrită multiplex, nevrită optică, pericardită, miocardită, necroză medulară, hemofagocitoză histiocitară, anemie hemolitică, limfadenopatie, limfadenită granulomatoasă, ruptură splenică și eritem nodosum.

Pneumonie

Majoritatea studiilor de epidemiologie a pneumoniei nu au inclus C. burnetii. În puținele care au făcut-o, se pare că 1% sau mai puțin din cazurile de pneumonie dobândită în comunitate se datorează lui C. burnetii. Pneumonia cauzată de C. burnetii apare adesea în focare mici sau ca cazuri sporadice. Pneumonia poate avea un debut treptat sau brusc. Majoritatea pacienților au o cefalee severă, care poate fi un indiciu pentru diagnostic. Tusea este prezentă la aproximativ 28% dintre pacienți, de obicei neproductivă, dar poate fi productivă de spută mucoidă.

Febra, oboseala, frisoane, transpirații, mialgie, greață și vărsături sunt frecvente. Durerea toracică pleuritică apare la aproximativ un sfert dintre pacienți, iar unii pacienți au diaree. Examenul fizic al toracelui este, de obicei, neremarcabil; se pot auzi crepitații și, la pacienții cu pneumonie mai severă, sunt prezente constatările de consolidare. Majoritatea pacienților cu pneumonie sunt ușor până la moderat bolnavi. Aproximativ 10% au pneumonie severă, care rareori necesită ventilație asistată. Aproximativ 50% au hematurie microscopică care se rezolvă odată cu rezolvarea pneumoniei.

Opacitățile rotunjite (fie unice, fie multiple) radiografic sunt foarte sugestive pentru pneumonia febrei Q, deși emboliile pulmonare septice și metastazele „ghiulea” intră în diagnosticul diferențial.

O concentrație scăzută a sodiului seric datorată secreției inadecvate de hormon antidiuretic și trombocitoza de peste 1 milion de trombocite pe mm cub complică uneori pneumonia.

Endocardita de febră Q

Endocardita de febră Q trebuie să facă întotdeauna parte din diagnosticul diferențial al endocarditei cu cultură negativă. Dacă se adoptă această abordare, diagnosticul de endocardită cu febră Q este ușor. Problema este, de obicei, eșecul de a se gândi la febra Q în acest context în zonele non-endemice. Pacienții călătoresc, astfel încât este posibil să se fi aflat într-o zonă endemică atunci când au fost infectați. Endocardita este întotdeauna o manifestare a febrei Q cronice.

Într-un studiu din Anglia și Țara Galilor, endocardita cu febră Q a reprezentat 3% din toate cazurile de endocardită.

Aproximativ 50% dintre pacienții cu endocardită cu febră Q sunt afebrile, ceea ce duce adesea la o întârziere a diagnosticului, iar aproximativ jumătate prezintă hepatomegalie, splenomegalie și clubbare a degetelor. Aceasta din urmă poate fi destul de pronunțată. O erupție purpurică este observată la aproximativ 20% dintre pacienți. În cele mai multe cazuri, pacienții cu endocardită cu febră Q au o valvă nativă anormală sau o proteză valvulară.

Vegetația în endocardita cu febră Q poate să nu fie la fel de ușor de detectat ca în alte forme de endocardită, deoarece nu sunt agregări de bacterii cu fibrină și trombocite; în schimb, sunt nodulare și pot fi mici. Cu toate acestea, diagnosticul serologic este foarte fiabil. Pacienții cu febră Q cronică au titruri de fază I foarte ridicate. Un titru de fază 1 de 1:200 sau mai mare prin tehnica de fixare a complementului este diagnosticul febrei Q cronice, la fel ca și un titru de fază 1 IgG de 1:800 sau mai mare prin tehnica de imunofluorescență.

Morbiditatea și mortalitatea pot fi substanțiale în cazul endocarditei febrei Q. Valvele protetice pot necesita înlocuire și, deși rata mortalității este acum mult mai mică decât în trecut, ea continuă să se situeze în intervalul 15-20%.

Hepatita cu febră Q

Există într-adevăr trei forme de hepatită cu febră Q. Prima este reprezentată de enzimele hepatice crescute ca parte a unei alte boli de febră Q, cum ar fi pneumonia. Aceasta este, de obicei, o constatare accidentală, iar hepatita se rezolvă odată cu rezolvarea pneumoniei sau a altei manifestări a febrei Q.

Ocazional, prezentarea poate fi cea a hepatitei (adică greață, vărsături, icter), deși acest lucru este neobișnuit.

Cea mai importantă formă de febră Q pe care trebuie să o cunoască clinicianul este forma care se prezintă ca febră de origine incertă cu creșterea enzimelor hepatice și granuloame la biopsia hepatică. Cel mai bun mod de a descrie această entitate este prin următoarea prezentare de caz.

Un lucrător de întreținere a autostrăzilor în vârstă de 50 de ani (bărbat) din nordul Alberta a suferit o pierdere a cunoștinței în timpul dușului de dimineață. Atunci când a fost evaluat la spitalul său local, a fost evocat un istoric al unei boli de 5 săptămâni. În ultimele 5 săptămâni, acesta a avut febră, transpirații nocturne abundente, diaree și dureri abdominale. Temperatura sa orală era de 40°C. În următoarele 10 zile, a fost tratat cu o varietate de antibiotice, inclusiv cefuroxime, azitromicină, ciprofloxacină, metronidazol, cefotaxime, ceftriaxonă și imipenem. A rămas febril și, din cauza enzimelor hepatice crescute, a fost trimis la un gastroenterolog la un centru de îngrijire terțiară dintr-un alt oraș. Gastroenterologul a observat febră, din nou o temperatură de 40°C, disconfort în cvadrantul superior drept la palpare și splenomegalie. O radiografie toracică, o tomografie computerizată a întregului corp și o scanare a celulelor albe au fost normale, în afară de ficatul gras observat la tomografia computerizată. AST a fost de 49 UI, ALT 113 UI, LDH 280 UI, fosfatază alcalină 94 U, GGT – 243 U; proteina C reactivă 198. Mai multe hemoculturi au fost negative. O biopsie hepatică a arătat granuloame cu un inel de fibrină. Această constatare a biopsiei hepatice plus serologia febrei Q prin microimunofluorescență cu un titru de fază II de 1:1024 și un titru de fază 1 de 1:16 a fost diagnosticul de febră Q acută. Terapia cu levofloxacină a fost începută cu rezolvarea promptă a febrei.

Febră Q în sarcină

Febră Q în sarcină obișnuia să fie o entitate rară, dar, pe măsură ce tot mai multe cazuri de febră Q sunt diagnosticate, există acum mai multă experiență cu febra Q în sarcină. Fără îndoială, marele focar prelungit (>2 ani) de febră Q din Țările de Jos va duce la multe cazuri de febră Q în timpul sarcinii și va face să avanseze cunoștințele noastre în acest domeniu. În primul trimestru, febra Q poate duce la avort. Infecția mai târziu în timpul sarcinii poate duce la copii cu greutate mică la naștere și la copii prematuri. Au fost observate, de asemenea, decese intrauterine.

Ce complicații frecvente sunt asociate cu infecția cu acest agent patogen?

Sindromul de oboseală post-febra Q este asociat cu febra Q. Un număr de cercetători, dar mai ales cei din Australia și Regatul Unit, au observat oboseală severă la unii pacienți după rezolvarea febrei Q. Într-un studiu privind un focar de febră Q în Newfoundland și Labrador, 33% dintre pacienți au prezentat oboseală semnificativă 2 ani mai târziu, față de 4% dintre cei de la același loc de muncă care nu au avut febră Q.

Există unele dovezi că ar putea exista o bază genetică pentru sindromul de oboseală post-febra Q, în sensul că este mai probabil ca cazurile să prezinte diferențe în promotorul IL-10 și în intronul 1 al genei interferonului gamma decât subiecții de control.

Cum ar trebui să identific organismul?

În cele mai multe cazuri, diagnosticul de febră Q poate fi făcut serologic. Cel mai bun test este testul de microimunofluorescență care utilizează ca antigen tulpina C. burnetii Nine Mile. Este important să cunoașteți cut off-ul ca diluție de pornire în zona dumneavoastră. De exemplu, în Noua Scoția s-a folosit o diluție de pornire de 1:8, în timp ce în Franța s-a folosit o diluție de pornire de 1:32. Controalele pozitive și negative trebuie să fie incluse cu fiecare test.

Febră Q acută este cel mai bine diagnosticată folosind probe de ser în faza acută și în faza de convalescență de 2-4 săptămâni. O creștere de patru ori a titrului la antigenul de fază II este diagnostică; un singur titru de 1:512 sau mai mare cu un tablou clinic compatibil poate fi considerat, de asemenea, ca o dovadă puternică a febrei Q acute.

Un titru de fază 1 de 1:200 sau mai mare folosind o tehnică de fixare a complementului este diagnosticul febrei Q cronice, la fel ca și un titru de fază 1 IgG de 1:800 sau mai mare prin tehnica de imunofluorescență.

Coxiella burnetii poate fi izolată din eșantioane de țesut și din fluidele corporale prin tehnica flaconului de coajă, dar acest lucru trebuie făcut numai într-un laborator de nivel de biosecuritate 3.

Reacția în lanț a polimerazei (PCR) este utilă din punct de vedere diagnostic, dar acest test nu este disponibil în comerț.

Cum provoacă boala acest organism?

Coxiella burnetii faza 1 este un factor de virulență. Se pare că cei care dezvoltă endocardită de febră Q au un defect în imunitatea mediată celular împotriva acestui microorganism.

Ce dovezi există pentru recomandări specifice de management și tratament?

Carcopino, X, Raoult, D, Bretelle, F, Boubi, L, Stein, A. „Managing Q fever during pregnancy: the benefits of long-term cotrimoxazole therapy”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. 548-55. (Această sursă relatează despre 53 de paciente cu febră Q în timpul sarcinii – cele care au primit terapie pe termen lung (definită ca fiind de cel puțin 5 săptămâni) cu cotrimoxazol au avut semnificativ mai puține complicații obstetricale decât rata de 81% de complicații înregistrată de pacientele care nu au primit cotrimoxazol pe termen lung. GRAD – moderat)

Kuzman, I, Schonwald, S, Culy, J. „The efficacy of azithromycin in the treatment of Q fever. Un studiu retrospectiv. Proceedings of the 4th international conference on macrolides, azolides, streptogramins and ketolides”. 1998. pp. 47(Șaizeci și patru de pacienți cu pneumonie cu febră Q au fost tratați și datele au fost analizate retrospectiv. Douăzeci și trei au primit azitromicină, 15 doxiciclină, 15 o varietate de alte antibiotice. Numărul mediu de zile până la afebrilitate a fost de 2,5, 2 și, respectiv, 3,5 zile. GRAD – scăzut)

Millon, M, Thuny, F, Richet, H, Raoult, D. „Long-term outcome of Q fever endocarditis: a 26-year personal survey”. Lancet. vol. 10. 2010. pp. 527-31. (Acesta este cel mai amplu și cel mai bun studiu privind tratamentul endocarditei cu febră Q.). O sută patru pacienți au fost urmăriți pe termen lung – mediana 100 de luni. Folosind doxiciclină și hidroxiclorochină, 20% dintre pacienți au murit probabil din cauza endocarditei de febră Q, alți 10% au murit din cauze care nu au legătură cu endocardita de febră Q. Autorii indică faptul că 18 luni este o durată suficientă de tratament pentru endocardita de febră Q cu valvă nativă și 24 de luni pentru endocardita de febră Q cu valvă protetică. Ei definesc factorii de risc pentru eșecul tratamentului și pentru recidivă. GRAD – ridicat)

Sobradillo, V, Zalacain, R, Capesbastegui, A. „Antibiotic treatment in pneumonia due to Q fever”. Thorax. vol. 47. 1992. pp. 276-8. (Acest grup a efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, cu doxiciclină versus eritromicină pentru tratamentul pacienților cu pneumonie datorată febrei Q.). Douăzeci și trei de pacienți au primit doxiciclină și 25 au primit eritromicină. Grupul cu doxiciclină a fost afebril în medie 3 plus sau minus 1,6 zile, în timp ce grupul cu eritromicină a fost afebril în 4,3 plus sau minus 2 zile (p = 0,05). GRAD – moderat)

.