Clorura de vinil

Clorura de vinil

Clorura de vinil (VC) (monocloroetilenă) este un gaz incolor cu un miros dulce, ușor. Expunerea profesională la VC a fost asociată atât cu boli hepatice maligne, cât și benigne. Cu toate acestea, recunoașterea hemangiosarcomului legat de VC este, probabil, cel mai important eveniment santinelă în hepatologia profesională. Acest raport inițial a avut loc în 1974, când Creech și Johnson au descris apariția tumorii hepatice neobișnuite hemangiosarcom la trei lucrători de la o singură uzină chimică B.F. Goodrich din Louisville, Kentucky.9 Cu toate acestea, VC rămâne un hepatotoxicant relevant, iar datele emergente sugerează că această problemă ar putea reprezenta mai mult decât o curiozitate istorică. Producția de VC a fost estimată recent la 27 de milioane de tone metrice anual, evaluată la 19 miliarde de dolari americani. VC este cel mai adesea polimerizat în omniprezentul plastic policlorură de vinil (PVC). Până în prezent, peste 80.000 de lucrători americani din industria chimică au fost expuși la VC. Pe lângă utilizarea sa în PVC, VC este utilizat în prezent pentru a sintetiza solvenți clorurați. Înainte de a fi interzis de către Comisia pentru Siguranța Produselor de Consum, VC a fost utilizat ca agent de propulsie pentru aerosoli în produse de uz casnic, cum ar fi fixativul de păr, din 1962 până în 1974.10 În plus, VC a fost identificat ca produs de degradare a solvenților și este prezent în levigatul depozitelor de deșeuri, unde poate pune în pericol populațiile din jur. Expunerea are loc, de obicei, pe cale cutanată și inhalatorie.

VC este catalogat de IARC drept carcinogen uman de clasa 1 (cert). Dintre bolile hepatice maligne asociate cu expunerea la VC, a fost descrisă în mod clasic hemangiosarcomul (Fig. 27-1), o tumoare vasculară despre care se crede că își are originea în celulele endoteliale sinusoidale (SEC).

Cu toate acestea, carcinomul hepatocelular a devenit o preocupare mai recentă.6 Este important faptul că etanolul pare a fi un factor de risc puternic sinergic atât pentru ciroză, cât și pentru carcinomul hepatocelular la lucrătorii cu expunere ridicată la VC.6 Deși hemangiosarcomul poate să apară spontan cu o anumită frecvență la alte specii de mamifere, este excepțional de rar la om.11 Până în prezent, hemangiosarcomul hepatic s-a dezvoltat la 25 de lucrători de la B.F. Goodrich de la uzina din Louisville, acesta fiind probabil cel mai mare grup de lucrători dintr-un singur loc din întreaga lume.12 Toate cazurile de la Louisville de până acum au provenit de la un grup de aproximativ 100 de lucrători din industria chimică foarte expuși și ajutoare care au intrat și au curățat manual vasele reactoarelor discontinue din PVC (polys sau autoclave). Acești lucrători au fost expuși la concentrații excepțional de ridicate de VC și la concentrații mai mici de aproximativ 30 de alte substanțe chimice. Este posibil ca aceste expuneri la VC să fi depășit 1 000 ppm și au avut loc în timpul răzuirii și așchierii manuale a rășinilor de pe pereții reactoarelor, de la începutul operațiunilor fabricii, în 1942, până la punerea în aplicare a limitei moderne de expunere la VC ponderată în timp de 1 ppm, în 1975. Este important de remarcat faptul că hemangiosarcomul hepatic a apărut numai la lucrătorii cu expunere cumulată ridicată la VC. Deși cancerul nu s-a dezvoltat la majoritatea lucrătorilor cu cea mai mare expunere, riscul lor rămâne ridicat din cauza unei perioade lungi de latență. În experiența de la Louisville, hemangiosarcomul a fost diagnosticat la o medie de 30,7 ± 12,2 ani de la prima expunere la VC.12 Studiile epidemiologice de amploare efectuate pe mai mult de 10 000 de lucrători nord-americani și 12 000 de lucrători europeni cu VC au confirmat o mortalitate excesivă cauzată de hemangiosarcom la lucrătorii cu VC.13,14 În concordanță cu datele de la Louisville, durata expunerii, expunerea cumulativă și ocuparea unui loc de muncă în calitate de curățător de autoclave au fost factori de risc pentru mortalitatea prin hemangiosarcom. La expuneri cumulative sub 1500 ppm/an, mortalitatea prin hemangiosarcom s-a apropiat de cea a întregii cohorte, demonstrând din nou dependența de doză a acestui cancer.14 Recent, o serie de cazuri a documentat apariția hemangiosarcomului hepatic la un frizer și cosmetolog cu expuneri la VC legate de propulsoare de fixativ pentru păr de peste 1000 ppm.10 Hemangiosarcomul a apărut la acești coafori după o perioadă de latență prelungită de peste 30 de ani, ceea ce este în concordanță cu cazurile de lucrători din industria chimică.

Hemangiosarcomul hepatic la lucrătorii cu VC rămâne o dilemă de diagnostic. Enzimele hepatice sunt insensibile pentru diagnosticul hemangiosarcomului și chiar și tehnicile moderne de imagistică transversală, cum ar fi imagistica prin rezonanță magnetică, nu disting în mod fiabil hemangiomul cavernos (benign) de hemangiosarcom (malign), cu excepția cazului în care au apărut metastaze (Fig. 27-2). Au apărut hemoragii fatale în urma biopsiei hemangiosarcomului indus de VC, similar cu cazurile de hemangiom cavernos hepatic sporadic. Odată stabilit diagnosticul, nu există terapii eficiente standardizate pentru această tumoră, care a fost în mod uniform fatală în experiența din Louisville. Excluzând un subiect care a avut o supraviețuire prelungită după rezecție, supraviețuirea medie a fost de 1,24 ani de la diagnosticare.12 Supraviețuirea prelungită după rezecția chirurgicală completă în unele cazuri precoce a fost raportată și de alți autori.15 Este important de menționat că, din cauza ratei ridicate de recurență precoce, transplantul hepatic este contraindicat la pacienții cu hemangiosarcom hepatic.16 Chimioterapia cu regimuri pe bază de doxorubicină a avut un succes limitat în tratarea bolii avansate.17

Modul de acțiune al hemangiosarcomului legat de VC a fost atribuit genotoxicității mai multor metaboliți ai VC. VC este metabolizat într-un mod izbitor de asemănător cu etanolul. La concentrații de până la aproximativ 220 ppm, VC este metabolizat de CYP2E1 în epoxidul epoxidic genotoxic extrem de reactiv, oxidul de cloroetilenă. Polimorfismele CYP2E1 au fost asociate cu fibroza la lucrătorii cu VC din Taiwan și, posibil, cu hemangiosarcomul de la uzina din Louisville.7 Oxidul de cloroetilenă este transformat fie spontan, fie enzimatic în cloroacetaldehidă. Alte insulte hepatice, cum ar fi hepatita virală, aflatoxina și etanolul, pot potența bolile hepatice maligne – și posibil benigne – legate de VC.6,18

Raportarea inițială a hemangiosarcomului legat de VC a declanșat dezvoltarea rapidă a supravegherii medicale de către uzina chimică în asociere cu Universitatea din Louisville și mai multe agenții guvernamentale. Este important faptul că, în 1975, OSHA a implementat o limită de expunere la VC ponderată în timp de 1 ppm și a impus supravegherea medicală a lucrătorilor cu VC. Deși acest lucru a eliminat practic dezvoltarea hemangiosarcomului la angajații angajați după 1975, unele cazuri de hemangiosarcom legat de VC apar și astăzi în populația de lucrători VC angajați înainte de 1975. Este potențial important de remarcat faptul că, în experiența din Louisville, enzimele hepatice de rutină au fost de obicei normale în momentul diagnosticării hemangiosarcomului, iar dezvoltarea biomarkerilor serologici este în curs de desfășurare.12

Multiple leziuni hepatice benigne au fost asociate cu expunerea profesională la VC. VC sau metaboliții săi par a fi toxici pentru SEC-uri, iar SEC-urile sunt considerate a fi celule progenitoare pentru hemangiosarcom. Dilatarea sinusoidală, variind de la ușoară până la hepatita pelviană, este o constatare relativ frecventă la lucrătorii cu VC. Au fost observate, de asemenea, modificări multiple la nivelul hepatocitelor, cum ar fi focare de hepatocite mărite cu cantități crescute de citoplasmă și nuclei mari, hipercromatici. Aceste modificări au fost descrise ca hiperplazie hepatocitară focală (FHH).19 Atunci când aceste modificări hepatocitare au fost observate în asociere cu modificări sinusoidale, s-a folosit istoric termenul de hiperplazie mixtă focală (FMH).19 Cu toate acestea, devine din ce în ce mai clar că steatohepatita poate fi cea mai caracteristică leziune hepatică benignă la lucrătorii VC. Încă din 1975 a fost recunoscut faptul că „modificări grase” similare celor observate în boala hepatică alcoolică au fost prezente în aproximativ jumătate din probele de biopsie de la lucrătorii din industria chimică cu expunere cumulativă ridicată.20 De fapt, în ultima sa lucrare referitoare la FHH și FMH, Hans Popper a observat că FHH și FMH erau adesea ascunse de „infiltrații grase și/sau boli cronice (hepatită/granulom) „19. Grupul nostru a devenit interesat de acest subiect în urma publicării unui raport care documenta steatohepatita non-alcoolică la muncitorii petrochimici brazilieni slabi expuși la o multitudine de substanțe chimice, inclusiv VC21. Ulterior, 25 de biopsii hepatice de la uzina din Louisville au fost analizate și au evidențiat o prevalență de 80% a steatohepatitei dovedite prin biopsie la lucrătorii foarte expuși la VC (Fig. 27-3).2 Ulterior, am inventat termenul de steatohepatită asociată cu substanțe toxice (TASH) pentru a descrie această afecțiune, care a apărut în absența obezității sau a consumului de alcool. Fibroza a fost prezentă în 55% din cazurile de TASH. În mod remarcabil, nivelurile transaminazelor serice au fost normale în majoritatea cazurilor. TASH a fost asociată cu rezistența la insulină, niveluri reduse de adiponectină serică, creșterea marcată a citokinelor proinflamatorii și reducerea antioxidanților serici. Deși aceste cazuri sunt de interes istoric, mai multe studii ecografice publicate în ultimul deceniu au observat o incidență ridicată a hepatomegaliei, steatozei și fibrozei la lucrătorii CV din zilele noastre.22,23 Din nefericire, aceste studii nu au fost controlate și nu a fost furnizată o confirmare histologică. În mod clar, trebuie să se lucreze mai mult pentru a determina dacă TASH rămâne o problemă pentru lucrătorii VC din zilele noastre, cu o expunere profesională mai mică.