Atropină plus difenoxilat

LOPERAMIDĂ

Consumatorii pot achiziționa o mare varietate de agenți pentru a domoli diareea, inclusiv atapulgit, policarbofil, subsalicilat de bismut, caolin și pectină, loperamidă și difenoxilat plus atropină. Difenoxilatul plus atropină are o reputație bine întemeiată de a provoca intoxicații grave la pacienții pediatrici, dar nu este încă disponibil fără prescripție medicală în multe țări, inclusiv în Statele Unite (a se vedea capitolul 9).

Loperamida, un antidiareic fără prescripție medicală, este disponibil în întreaga lume și este vândut sub diferite denumiri comerciale, de exemplu Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl®, etc. Este disponibil sub formă de capsule de 2 mg, capse de 2 mg și sub formă de lichid cu aromă de cireșe (1 mg/5 ml). Loperamida este indicată în prezent în Statele Unite pentru controlul simptomelor asociate cu diareea acută nespecifică, însă a fost utilizată și pentru controlul simptomelor în timpul diareei cronice secundare bolilor inflamatorii intestinale și intervențiilor chirurgicale gastrice.

Loperamida are o serie de avantaje în comparație cu antidiareicele convenționale. Studiile clinice controlate la adulți au arătat că loperamida are un debut mai rapid al efectului, o durată mai lungă de acțiune și conferă un control superior al scaunelor în comparație cu difenoxilatul, attupulgitul, subsalicilatul de bismut, cliochinolul și caolinul . Chiar dacă loperamida este de 2-3 ori mai puternică decât difenoxilatul la un miligram pe miligram, nu are efecte opioide aparente asupra sistemului nervos central la pacienții adulți și, în consecință, are un potențial mai scăzut de abuz psihologic decât difenoxilatul. Loperamida produce rareori efecte secundare, iar cele care apar sunt de obicei minore (erupții cutanate, afecțiuni gastrointestinale care pot fi cauzate de afecțiunea preexistentă). În cele din urmă, mulți pacienți preferă loperamida deoarece poate fi administrată în doze o dată sau de două ori pe zi și este ambalată convenabil.

Loperamida este un congener al meperidinei. Ea acționează prin creșterea contracției mușchiului circular al jejunului prin intermediul receptorilor opioizi, inhibând astfel activitatea peristaltică. De asemenea, poate avea activitate antisecretorie și poate interacționa direct cu nervii colinergici și necolinergici care căptușesc peretele gastrointestinal.

Doza recomandată pentru adulți este de 4 mg urmată de 2 mg după fiecare scaun neformat, fără a depăși 16 mg pe zi. Regimurile de dozare aprobate la populația pediatrică au variat de la o țară la alta. În Statele Unite, loperamida nu este recomandată la copiii cu vârsta sub doi ani, în timp ce în Regatul Unit nu este aprobată pentru utilizare la copiii cu vârsta mai mică de 4 ani. În țările în curs de dezvoltare, limita inferioară de vârstă este redusă la un an. În mod obișnuit, pacienților pediatrici li se administrează doze cuprinse între 0,08-0,24 mg/kg/zi, împărțite în două-trei doze.

În doze terapeutice este probabil ca numai o mică parte din loperamidă să fie absorbită sistemic. Studiile de radiomarcare la șobolani arată că cea mai mare parte a medicamentului se leagă la lumenul intestinal (85%), probabil la receptorii opioizi . La om, nivelurile plasmatice maxime apar la patru ore după ingestie și reprezintă doar 0,3% din doza administrată. Cantitatea mică de medicament care se absoarbe este aproape complet legată de proteinele plasmatice (97%) . În plus, există un metabolism de primă trecere semnificativ al medicamentului liber la un conjugat glucuronidic . Cea mai mare parte a medicamentului eliminat este recuperată în fecale (40%) și urină (10%). Timpul de înjumătățire prin eliminare variază între 7-15 ore . În timpul unui supradozaj de loperamidă este probabil ca faza de absorbție să fie prelungită din cauza scăderii activității peristaltice.

Deși loperamida a fost utilizată cu succes la populația pediatrică , există din ce în ce mai multe dovezi care susțin o sensibilitate crescută la toxicitatea loperamidei la copiii cu vârsta sub trei ani. Au fost observate intoxicații cu loperamidă atât după utilizarea acută cât și cronică a medicamentului.

Au existat cel puțin nouă rapoarte în literatura medicală de intoxicații pediatrice cu loperamidă care au implicat o populație totală de treizeci de copii . Toate cazurile au implicat copii cu vârsta sub patru ani. Două treimi dintre intoxicații au rezultat din utilizarea terapeutică abuzivă a loperamidei OTC de către părinți, în special în țările în curs de dezvoltare. Restul otrăvirilor au fost provocate de loperamida cu prescripție medicală.

Otrăvirea pediatrică cu loperamidă a rezultat atât din dozarea acută, cât și cronică. O singură doză de 0,045 mg/kg de loperamidă a produs ileus paralitic la un copil de un an care a durat șapte zile . Unei fetițe de 15 luni i s-a administrat o singură doză de 0,125 mg/kg de loperamidă pentru tratamentul diareei secundare stresului provocat de arsuri pe 35% din corp. Ea s-a prăbușit, a devenit bradipneică, palidă și nu a răspuns la 50 de minute de la administrarea dozei . Pacienta a fost resuscitată și i s-a administrat naloxonă și și-a revenit în următoarele 24 de ore. Este posibil ca hipoalbuminemia, funcția hepatică ușor afectată și leziunile anterioare ale peretelui intestinal să fi sporit biodisponibilitatea loperamidei la acest pacient. La un alt pacient în vârstă de 4 luni, fără aceste afecțiuni medicale anterioare, o singură doză de 2 mg/kg a produs comă, bradipnee, mioză, rigiditate musculară și culoare cenușie la câteva ore după administrarea dozei. Acest pacient a fost, de asemenea, tratat cu doze multiple de naloxonă și și-a revenit în următoarele 24 de ore.

Toxicitate semnificativă a fost, de asemenea, asociată cu administrarea cronică de loperamidă la copii cu vârsta sub patru ani. Cel mai adesea pacienții au dezvoltat depresie a sistemului nervos central, bradipnee, mioză atunci când li s-au administrat doze de 0,2 mg/kg/zi sau mai mari . De obicei, medicamentul era administrat la fiecare patru până la opt ore pentru tratamentul diareei copilului mic la pacienții fără antecedente de insuficiență hepatică. Pacienții deveneau progresiv mai obtuzi la a doua și a treia doză și își reveneau treptat cu îngrijiri de susținere în următoarele 3 sau 4 zile. Cea mai mică doză cronică care a produs o toxicitate notabilă a fost de 0,1-0,12 m/kg/zi. În această serie, un copil de 23 de luni și doi copii de 34 de luni au dezvoltat iritabilitate, somnolență, modificări de personalitate și „comportament inacceptabil” în zilele 3-5 de tratament . Simptomele au dispărut în 48 de ore de la întreruperea tratamentului cu loperamidă. Cea mai mare doză tolerată a implicat un copil cu sindrom de intestin scurt care a fost crescut treptat de la 6 mg/zi de loperamidă la vârsta de 6 săptămâni la 18 mg/zi la vârsta de 4 luni. Pacientului i s-au administrat 18 mg/zi (4 mg/kg/zi) timp de o săptămână, când a dezvoltat perfuzie periferică deficitară, mioză, hipotermie și a suferit o convulsie generalizată. El s-a recuperat complet cu îngrijiri de susținere .

Moartea a șase copii pakistanezi a fost atribuită utilizării terapeutice greșite a loperamidei de către populație . Aceasta este cea mai mare serie raportată până în prezent și cuprinde 19 copii cu vârste cuprinse între 1,5 luni și 6,5 luni plus un copil de 2 ani. Toți pacienții prezentau distensie abdominală și ileus paralitic și fuseseră dozați cu 0,4-2 mg/zi. Este posibil ca malnutriția să fi sporit susceptibilitatea la toxicitatea loperamidului la această populație prin creșterea biodisponibilității medicamentului.

Nu a fost raportat decât un singur caz de supradozaj de loperamidă la adulți și este puțin probabil ca loperamida să fi jucat un rol semnificativ în evoluția clinică a acestui pacient. Cazul a implicat o femeie de 28 de ani care a ingerat 20 mg de loperamidă, 3800 mg de acetat de flecainidă, 50 mg de diazepam și 100 g de etanol. Ea a dezvoltat tahicardie ventriculară polimorfă la aproximativ două ore după ingestie. A avut intervale de timp electrocardiografice prelungite care au scăzut odată cu normalizarea concentrațiilor serice de flecainidă .

Din aceste rapoarte reiese că loperamida poate produce o toxicitate semnificativă (depresie respiratorie) în doze unice de până la 0.1 mg/kg și în doze cronice de 0,1 mg/kg/zi sau mai mari la copii cu vârsta mai mică de patru ani.

Otrăvirea cu loperamidă trebuie suspectată la orice pacient care prezintă mioză, depresie a sistemului nervos central, inclusiv bradipnee, și/sau ileus paralitic. Testele serice și urinare pentru loperamidă nu sunt disponibile cu ușurință, astfel încât diagnosticul depinde de obicei de impresia clinică, istoricul și inversarea simptomelor cu naloxonă.

Tratamentul intoxicației cu loperamidă constă inițial în stabilizarea semnelor vitale ale pacientului. Acest lucru poate fi realizat prin asigurarea asistenței respiratorii sau prin inversarea depresiei respiratorii cu ajutorul naloxonei (copii: 0,01-0,1 mg/kg iv; adulți: 0,4-1 mg iv). Deoarece loperamida are o durată de acțiune mai lungă decât naloxona, poate fi necesară o dozare intermitentă. Infuziile continue de naloxonă nu au fost utilizate în cazul supradozelor de loperamidă, dar ar merita să fie luate în considerare. Antagoniștii opioizi cu acțiune mai lungă, cum ar fi nalmefenul, pot fi, de asemenea, benefici odată ce există mai multă experiență cu aceștia și devin disponibili.

După ce pacientul este stabilizat trebuie administrate doze unice de cărbune activat pentru a preveni absorbția ulterioară a loperamidei. În cazul unor ingestii recente mari, poate fi indicată, de asemenea, spălarea cu o sondă orogastrică cu orificiu mare. Ingestiile recente mici (0,05 mg/kg) pot fi gestionate la domiciliu cu un sirop de ipecac și o urmărire atentă. Eforturile de a spori eliminarea loperamidei prin tehnici invazive, cum ar fi dializa, hemoperfuzia și diureza forțată, nu vor fi de ajutor, deoarece cea mai mare parte a medicamentului care este absorbit este puternic legată de proteine. De asemenea, nu se recomandă îmbunătățirea eliminării loperamidei prin strategii neinvazive (doze multiple de cărbune), deoarece nu există dovezi că loperamida este reciclată enterohepatic sau enteroenteric la om și deoarece există o mare probabilitate ca dozele multiple de cărbune în acest context să provoace impactare.

.