Asocierea sulfonilureelor cu efecte adverse majore

Efectele adverse ale sulfonilureelor pot însemna că, după aproape 50 de ani, epoca sulfonilureelor se apropie de sfârșit.

Sulfonilureele au fost utilizate pe scară largă în practica clinică pentru tratamentul diabetului de tip 2 timp de aproape 50 de ani. Cu multe medicamente mai noi disponibile în prezent, sulfonilureele rămân cele mai frecvente medicamente antidiabetice pe care clinicienii le prescriu cu ușurință în plus față de metformină sau după eșecul cu metformină, medicament de primă linie terapeutică. Accesibilitatea și eficacitatea mai mare de scădere a glicemiei sunt posibile avantaje care explică de ce această clasă de medicamente este frecvent utilizată în practică. Cu toate acestea, au fost exprimate îngrijorări cu privire la motivele pentru care sulfonilureele nu ar trebui utilizate ca terapie de primă linie și ar trebui evitate în utilizarea cu metformină, din cauza preocupărilor legate de riscul cardiovascular și hipoglicemic sever.

Siguranța pe termen lung a acestei clase de medicamente ridică multe întrebări pentru clinicienii practicieni.

Sulfonilureele sunt clasificate în două generații: prima generație și a doua generație. În prezent sunt utilizate sulfonilureele din a doua generație (Glicburida, Glipizida, Glimepirida, Glicazida), în timp ce sulfonilureele din prima generație nu mai sunt utilizate (Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida) din cauza episoadelor severe de hipoglicemie. Această clasă de medicamente este utilizată în mod obișnuit pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 la care costul este o problemă majoră, pentru pacienții care nu sunt supraponderali și pentru care metforminul este contraindicat, nu este bine tolerat sau nu a reușit să atingă obiectivele glicemice țintă. Cele mai frecvente efecte adverse ale sulfonilureelor sunt hipoglicemia, creșterea în greutate și riscul de evenimente cardiovasculare. Clinicienii prescriu inițial doze mai mici de sulfoniluree pentru a preveni riscurile de hipoglicemie. Din nefericire, la unii pacienți care iau sulfoniluree, efectele adverse pot fi mai mari decât beneficiile.

Sunt efectele adverse ale sulfonilureelor suficient de grave și evidente pentru ca medicii să evite utilizarea? De-a lungul anilor au fost realizate multiple studii care au evaluat utilizarea sulfonilureelor care provoacă hipoglicemie. Într-un studiu realizat în Marea Britanie, Clinical Practice Research Datalink s-a conectat la bazele de date Hospital Episode Statistics și Office for National Statistics pentru a evalua dacă adăugarea sau trecerea la sulfoniluree este legată de hipoglicemie severă în timp ce se păstrează metforminul ca monoterapie la pacienții cu diabet de tip 2. În total, 25.699 au adăugat sau au trecut la sulfoniluree în timpul studiului. La o perioadă medie de urmărire de 1,1 ani, sulfonilureele au prezentat o creștere a hipoglicemiei. Datele au dus la o rată de incidență de 5,5 vs. 0,7 la 1.000 de persoane-an, raportul de risc de 7,60 și intervalul de încredere de 95% de la 4,64 la 12,44, ceea ce a concluzionat un risc mai mare al pacienților care prezintă hipoglicemie.

De asemenea, riscurile cardiovasculare au fost asociate cu utilizarea sulfonilureelor. Mecanismul din spatele acestui raționament se leagă de legarea medicamentelor la receptorul SUR-1 de pe celulele beta pancreatice care duce la închiderea canalelor KATP, ceea ce în schimb crește calciul intracelular. Teoriile au concluzionat că legarea sulfonilureelor la canalele KATP din cardiomiocite afectează precondiționarea ischemică, care poate duce la infarct miocardic. Un studiu american a examinat efectele cardiovasculare ale tuturor medicamentelor antidiabetice majore de linia a doua la pacienții cu diabet de tip 2 care nu au avut un control adecvat al glicemiei sau care nu au putut tolera metformina. Pacienții aveau planuri de asigurare comerciale sau Medicare Advantage. 47,6% dintre cei 132.737 de participanți au completat rețete pentru sulfoniluree. Ei compară toate medicamentele antidiabetice din terapia de linia a doua cu inhibitorii DPP-4 datorită studiilor demonstrate de neutralitate în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare. Rezultatele au indicat că riscurile de evenimente cardiovasculare au fost mult mai mari în cazul sulfonilureelor decât în cazul inhibitorilor DPP-4.

Actualele ghiduri ADA 2019 conservă utilizarea sulfonilureelor ca terapie de ultimă linie dacă toate celelalte clase de medicamente antidiabetice eșuează sau dacă HbA1C este peste obiectivul țintă, cu excepția cazului în care costul este o problemă majoră. Atunci când se alege o sulfoniluree pentru inițiere, ghidurile ADA sugerează să se aleagă o sulfoniluree de generația a doua (mai târzie) datorită unui risc mai mic de hipoglicemie.

Din rezultatele obținute, cercetătorii au concluzionat că sulfonilureele sunt asociate cu evenimente grave care pun în pericol viața și care afectează decizia de inițiere a acestor medicamente. Evaluarea siguranței cardiovasculare și a riscului de hipoglicemie în cazul sulfonilureelor a reprezentat o preocupare majoră. În general, un risc crescut al acestor efecte este legat de introducerea sulfonilureelor într-un regim de medicamente antidiabetice. Efectele nedorite ale sulfonilureelor pot determina potențial furnizorii de servicii medicale să nu utilizeze aceste medicamente în managementul pacienților cu diabet zaharat.

Practice Pearls:

• Sulfonilureele sunt eficiente în reducerea HbA1C și au un cost mai mic pentru pacienții cu diabet zaharat, dar riscul de evenimente cardiovasculare și hipoglicemie poate depăși beneficiile.
• Legitimările ADA 2019 sugerează utilizarea sulfonilureelor din a doua generație datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie.
• Medicii pot lua în considerare prescrierea mai frecventă a agoniștilor receptorilor GLP-1, a inhibitorilor DPP-4 sau a inhibitorilor SGLT-2 după metformină, mai degrabă decât a sulfonilureelor, din cauza riscului crescut de evenimente cardiovasculare.

Abrahamson, Martin J. „Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Da, ele continuă să ne servească bine!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 ian. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent, și Samy Suissa. „Sulfonilureele și riscurile de evenimente cardiovasculare și de deces: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies”. Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 mai 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. „Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study”. The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18 iulie 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate

.