Antagoniști ai receptorilor 5-HT3 pentru tratamentul grețurilor/vomitelor

Amtagoniști ai receptorilor 5-HT3

Structurile chimice ale primei generații de amtagoniști ai receptorilor 5-HT3 au fost clasificate în trei clase majore (7): (I) Derivați de carbazol (ondansetron);(II) Indazoli (granisetron); și (III) Indoli (dolasetron).Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT3receptor de a doua generație extrem de selectiv care are doi centri stereogeni șipoate exista sub formă de patru steroizomeri (8). Palonosetronul are un timp de înjumătățire mai lung (40 h) și o afinitate de legare a receptorilor mai mare (>30 de ori) față de prima generație de 5-HT3RA.

Palonosetronul de a doua generație are un timp de înjumătățire mult mai lung decât prima generație de antagoniști 5-HT3 și o afinitate de legare a receptorilor 5-HT3 mai mare de 30 de ori. Deși toți antagoniștii 5-HT3 împărtășesc în mare parte aceleași mecanisme de acțiune, ei au structuri chimice, afinități de legare, răspunsuri la doze și durata efectelor diferite. Ei sunt metabolizați în mod diferit, deoarecediferite componente ale sistemului citocromului P450 predomină în metabolismul antagoniștilor.

Există o corelație între numărul de alele activeCYP 2D6 și numărul de episoade de vărsături pe care le poate avea un pacient, adică, cu cât un pacient are mai multe alele active, cu atât este mai probabil ca acesta să nu răspundă la antiemetic și viceversa.

Antagoniștii receptorilor 5-HT3 sunt adesea utilizați împreună cu steroizii glucocorticoizi, cum ar fi dexametazona, în cazul grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie. Unele studii pledează pentru antagoniști 5-HT3 administrați intravenos,altele pledează pentru administrarea orală. Utilizarea concomitentă a aprepitantului, un antagonist al receptorilor NK1, mărește semnificativ eficacitatea antagonistului 5-HT3 în cazul grețurilor și vărsăturilor acute sau întârziate induse de chimioterapie.

Într-un studiu care a fost o metaanaliză a studiilor randomizate de control care au comparat antagoniștii receptorilor 5-HT3 și antagoniștii non-5-HT3 la pacientele care au suferit o intervenție chirurgicală la sân după operație, s-a constatat că antagoniștii 5-HT3 au fost superiori la placebo sau la controalele active în prevenirea grețurilor și vărsăturilor postoperatorii (9). Antagoniștii 5-HT3 au fost, de asemenea, superiori la placebo în ceea ce privește prevenirea grețurilor singure și au fost eficienți în reducerea vărsăturilor postoperatorii și a utilizării de antiemetice de salvare. Antagoniștii 5-HT3 nu au cauzat o incidență semnificativ mai mare a evenimentelor adverse în comparație cu placebo.

În mai multe studii care au comparat ganisetronul singur față de combinarea cu dexametazonă sau droperidol s-a constatat că această combinație a prezentat o eficacitate mai mare decât ganisetronul singur în cazul grețurilor și vărsăturilor postoperatorii (10-12). Cu toate acestea, în absența unor studii randomizate de mare amploare, niciun agent unic nu a apărut ca fiind standardul de tratament pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor postoperatorii la femeile supuse unei intervenții chirurgicale la sân (9).

Agenți 5-HT3RA

Administrarea intravenoasă a antagoniștilor receptorilor 5-HT3 este urmată de o distribuție rapidă în organism. Dolasetronul este rapid eliminat (t1/2β <10 min)și metabolizat la forma activă, hidrodolasetron.O enzimă omniprezentă, carbonil reductaza, mediază reducerea dolasetronului la hidrodolasetron (13).Hidrodolasetronul este legat în proporție de 70% de proteinele plasmatice și are un t1/2β de aproximativ 7 h. Este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) CYP2D6 în ficat. Cincizeci și trei la sută dintr-o doză intravenoasă administrată dedolasetron este excretată neschimbată în urină (13,14).

Doza recomandată pentru adulți pentru Granisetron(Kytril) oral este de 2 mg o dată pe zi sau 1 mg de două ori pe zi în chimioterapie și radioterapieemetogenică. În regimul de 2 mg o dată pe zi, se administrează comprimate de 21 mg sau 10 ml de oralsoluție de granisetron (2 lingurițe, echivalentul a 2 mg) cu 1 orăînainte de chimioterapie. În regimul de 1 mg de două ori pe zi, primul comprimat de 1 mg sau 1 linguriță (5 ml) de soluție de granisetronoral se administrează cu 1 oră înainte de chimioterapie,iar al doilea comprimat sau a doua linguriță (5 ml) de soluție orală, la 12 ore după primul (15). Ca și în cazulondansetronului, a fost raportată prelungirea QT cu granisetron (15). Agenții cum ar fi ondansetronul șidolasetronul care blochează canalele de sodiu pot produce lărgirea QRS, iar blocarea canalelor de potasiu poate duce la prelungirea QT. Ondansetronul și dolasetronul pot prelungi intervalele QT cu până la aproximativ 5% (16). Yavas și colegiiau efectuat un studiu prospectiv în încercarea de a determina efectele acute ale palonosetronului asupra parametrilor electrocardiografici (ECG) la pacienții cu cancer (17). Deși valoarea mediană a QTmin a fost mai mare după administrarea palonosetronului decât înainte de administrarea palonosetronului, diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (P=0,6) (17).

Astfel, dacă medicii ar fi preocupați de inițierea unui 5-HT3RA la un pacient cu probleme cardiace preexistente, cu un interval QT aproape de limita superioară a normalului și cu risc de potențial aritmogen; atunci palonosetronul ar putea fi 5-HT3RA de alegere, cuplat cu o dozare prudentă, o urmărire clinică atentă și frecventă și o monitorizare electrocardiografică frecventă.

Granisetronul este metabolizat de ficat prin N-demetilare, oxidarea inelului aromatic, urmată deconjugare (18). Timpul de înjumătățire prin eliminare al granisetronului este cuprins între 5 și 8 h. Spre deosebire de ceilalți antagoniști ai receptorilor 5-HT3, principala cale de metabolizare a granisetronului estemediată de izoenzima P450 CYP3A (14). Clearance-uleste predominant prin metabolizare hepatică. La voluntarii normali, 11% din doza orală este eliminată neschimbată în urină, 48% sub formă de metaboliți în urină și 38% sub formă de metaboliți în fecale în 48 de ore (15).

Ondansetronul are un t1/2β scurt de aproximativ 3 până la 5 h (19).70 până la 76% din ondansetron este legat de proteine. Este metabolizat pe scară largă prin intermediul CYP3A4 în ficat prin hidroxilarea inelului indol, urmată de conjugarea cu glucuronide sau sulfat (14,19).

Palonosetronul are cel mai lung timp de înjumătățire prin eliminare, de 40 h (tabelul 1) (20). Este legat în proporție de 62% de proteinele plasmatice (21). Ficatul metabolizează aproximativ 50% din palonosetron. Cei doi metaboliți primari, N-oxid-palonosetron și 6-(S)-hidroxipalonosetron, sunt în esență inactivi (14,21).

Agenții 5-HT3RA care nu sunt disponibili în SUA includetropisetron, ramosetron și, pentru boala intestinului iritabil în care diareea este simptomul dominant—cilansetronul și alosetronul (alosetronul a fost retras din U.S.A.).S.U.A. a fost retras de pe piață în 2000 din cauza efectelor adverse) , și este disponibil numai printr-un program restrictiv de evaluare a riscurilor și strategii de atenuare (REMS) pentru pacienții care îndeplinesc anumite cerințe.

Se poate concepe că administrarea simultană pe mai multe căi de administrare a 5-HTRA-urilor poate fi benefică în anumite circumstanțe. Ryu și colegii au efectuat un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, a fost de a compara eficacitatea și tolerabilitatea ramosetronului intravenos, oral și a combinației de ramosetron oral și intravenos pentru profilaxia PONV la pacienții supuși colecistectomiei laparoscopice (22).Pacienții programați pentru colecistectomie laparoscopică au fost repartizați dublu-aleatoriu în 1 din 3 grupuri. Pacienții au fost repartizați în mod aleatoriu pentru a primi fie 0,3 mg de ramosetron intravenos (grupul A), fie 0,1 mg de ramosetron oral (grupul B), fie combinația de 0,1 mg de ramosetron oral și 0,3 mg de ramosetron intravenos (grupul C). Toți pacienții au primitanestezie echilibrată standardizată cu desfluran șiremifentanil. Greața postoperatorie, vărsăturile, vărsăturile, durerea și efectele adverse au fost evaluate de la 0 la 2, de la 2 la 24 și de la 24 la 48 de ore după operație. Aceștia au constatat că combinația de 0,1 mg de ramosetron oral și 0,3 mg de ramosetron intravenos a fost mai eficientă decât 0,3 mg de ramosetron intravenos sau 0,1 mg de ramosetron oral singur pentru profilaxia grețurilor și vărsăturilor după colecistectomia laparoscopică în primele 24 de ore după operație (22).

Agenții non-5-HT3RA pot avea, de asemenea, efecte antagoniste la nivelul receptorului 5-HT3. Metoclopramida posedă unele efecte antagoniste slabe la 5-HT3R. Mirtazapinași olanzapina au proprietăți 5-HT3RA semnificative. 5-HT3RA.Galanolactona, un diterpenoid care se găsește în ghimbir, este un 5-HT3Ași se consideră a fi cel puțin parțial responsabil pentru mecanismele antiemetice ale ghimbirului (23).

Polimorfismul genetic în sistemul citocrom P450monooxigenazei, transportorul de eflux de medicamente transportor de casete de legare a adenozinetrifosfatului din subfamilia B membrul 1 și subunitățile receptorilor de 5-hidroxitriptamină de tip 3 cu diferențe în 5-HT3RA care interacționează cu diferite subtipuri de receptori 5-HT3, contribuie, de asemenea, la variația interindividuală a răspunsului la diferiți antagoniști ai receptorilor de 5-hidroxitriptamină de tip 3 (14).

Kaiser et al. au arătat că pacienții care erau metabolizatori ultrarapizi au prezentat mai multe vărsături în comparație cu metabolizatorii extensivi sau slabi atunci când li s-a administrat ondansetron și tropisetron în tratamentul grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie (24). Această diferență a fost, în mod previzibil, mai pronunțată pentru tropisetron decât pentru ondansetron, deoarece tropisetronul depindea în primul rând de enzima CYP2D6 pentru metabolizare (14).

Transportatorul de medicamente ABCB1 (cunoscut și sub numele deP-glicoproteină sau MDR-1) este o pompă transmembranară de eflux în multe țesuturi, inclusiv în bariera hematoencefalică (25).Pacienții homozigoți pentru alela ABCB1 3435Tallele au răspuns mai bine la terapia antiemetică în comparație cu persoanele care erau heterozigote sau homozigote pentru alela ABCB1 3435C. Această diferență a atins semnificația statistică în grupul tratat cu granisetron (26).

Rezumat

Nevusea și vărsăturile sunt printre cele mai angoasante simptome pentru mulți pacienți. Eliberarea de serotonină se poate întâmpla într-o varietate de afecțiuni/intervenții medicale. serotonina poate contribui la greață și vărsături prin legarea la receptorul 5-HT3 și în acele stări în care acesta este un factor predominant, antagoniștii receptorilor 5-HT3 (5-HT3RA) pot fi deosebit de eficienți ca agenți antiemetici.

Recunoștințe

Autorul dorește să îi mulțumească lui Pya Seidner pentru asistența enormă în pregătirea acestui manuscris.Dezvăluiri: Autorii nu au nicio dezvăluire și nu au publicat sau trimis acest manuscris în altă parte.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatin increases therelease of 5-hydroxytryptamine (5-HT) from the isolatedvascularly perfused small intestine of the guinea-pig:involvement of 5-HT3 receptors. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, agonistul receptorului 5-HT3 asectiv stimulează motilitatea antrală umană în post. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, un agonist selectiv al receptorilor 5-HT3 stimulează tranzitul intestinului subțire și relaxează fundul gastric la om.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Antagoniști selectivi ai receptorilor selectivi ai serotoninei 5-HT3pentru greața și vărsăturile postoperatorii: sunt toate la fel? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Farmacologia, farmacogenetica șieficacitatea clinică a receptorilor receptorilor 5-hidroxitriptaminei de tip 3antagoniști pentru greața și vărsăturile postoperatorii. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantiosepararea clorhidratului de palonosetron prin cromatografie electrocinetică micelară cu colat de sodiu ca selector chiral. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. Antagoniști 5HT3 pentruprofilaxia grețurilor și vărsăturilor postoperatorii în chirurgia sânilor: o meta-analiză. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron for prevention of nausea and vomiting inpatients underpatient undergoing modified radical mastectomy. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, table ofcontents.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativenausea și vărsăturile după o intervenție chirurgicală la sân: efficof prophylactic ondansetron and droperidol in arandomized placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (mesilat de dolasetron) injectabil (informații de prescriere). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Farmacologia, farmacogenetica șieficacitatea clinică a receptorilorantagoniști ai receptorilor 5-hidroxitriptaminei de tip 3 pentru greața și vărsăturile postoperatorii. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. O trecere în revistă a granisetronului, a antagoniștilor receptorilor 5-hidroxitriptaminei 3 și a altor antiemetice. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Cardiovascular effectssof i.v. granisetron at two administration rates and ofondansetron in healthy adults. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect ofpalonosetron on electrocardiographic parameters incancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (clorhidrat de granisetron) injection (prescribinginformation). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (clorhidrat de ondansetron) injecție preamestecată (informații pentru prescriere). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (clorhidrat de palonosetron) injectabil (informații privind prescrierea). Lugano, Elveția: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenous, oral, andthe combination of intravenous and oral ramosetron forthe prevention of nausea and vomiting after laparoscopiccholecystectomy: a randomized, double-blind, controlledtrial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Efectul anti-5-hidroxitriptamina3 al galanolactonei, diterpenoidisolvat din ghimbir. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6genotypes. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polimorfisme în MDR1 uman (P-glicoproteina): progrese recente și relevanță clinică. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.