Agenți uterotonici: An Update

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

În general, a treia etapă a travaliului începe cu nașterea fătului și se termină cu nașterea placentei și a membranelor atașate acesteia. Dacă există vreun semn de complicații în timpul sau după travaliu, medicul va determina riscurile și va evalua situația. Ca urmare, multe autorități au numit o a patra etapă a travaliului care începe cu livrarea placentei și durează câteva ore. Cea mai frecventă complicație în a treia și a patra etapă a travaliului este hemoragia postpartum (PPH). Deși ratele mortalității materne sunt în scădere, HPP rămâne o cauză principală a mortalității materne.1

În Statele Unite, rata mortalității materne este de aproximativ șapte până la 10 femei la 100.000 de nașteri vii. Statisticile naționale sugerează că aproximativ 8% din aceste decese sunt cauzate de HPP. Cu toate acestea, statisticile Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) sugerează că, la nivel mondial, 25% din decesele materne sunt cauzate de HPP, reprezentând peste 100.000 de decese materne pe an. Moartea acestor mame are implicații grave pentru nou-născut și pentru orice alți membri ai familiei.2

Dacă apare o complicație în timpul sau după travaliu, alegerea corectă și utilizarea adecvată a unuia sau a doi agenți uterotonici poate controla HPP și reduce mortalitatea maternă cu până la 40%. Timp de mulți ani, agentul uterotonic de elecție a fost oxitocina cu sau fără supliment de metilergonovină. Ampulele de metilergonovină sunt instabile la temperatura camerei și, prin urmare, necesită condiții speciale de depozitare la temperatură și lumină pentru a rămâne eficiente. Pe de altă parte, misoprostolul, un preparat oral al unui analog al prostaglandinei (PGE1), este un candidat de primă mână datorită proprietăților sale uterotonice; ușurinței de utilizare ca preparat oral (cel vaginal nu se folosește de obicei pentru HPP) sau rectal; costului relativ scăzut în unele zone; și stabilității la temperaturi ridicate. Un al patrulea agent care este utilizat este carboprostul, un alt analog de prostaglandină cu alte caracteristici. Acest articol va trece în revistă pe scurt aceste patru medicamente și va analiza avantajele și dezavantajele lor ca primă linie terapeutică în tratamentul HPP.3

Oxitocină (Pitocin)

Oxitocina este o formă sintetică a nanopeptidului produs în hipofiza posterioară. Aceasta stimulează segmentul activ (superior) al miometrului să se contracte ritmic, ceea ce constrânge arterele spirale și scade fluxul sanguin prin uter.

Dosare: Oxitocina sintetică este disponibilă într-o serie de concentrații și forme diferite: 10 USP U/mL flacon (1 ml), 20 U/1.000 ml LR/5% dextroză și 30 U/500 ml LR. Toate pot fi păstrate la temperatura camerei.

Pentru a treia etapă a travaliului, oxitocina este dozată la 10 până la 40 U/L de lichid IV și administrată sub formă de perfuzie IV cu o viteză de 0,5 până la 1 mU/min. Concentrația de 30 U/500 ml este utilizată pentru inducerea și creșterea travaliului cu o perfuzie lentă. Rata de perfuzie trebuie să fie suficientă pentru a menține contractilitatea uterină. Timpul de înjumătățire plasmatică a oxitocinei este de 1 până la 6 minute, iar răspunsul clinic este rapid după perfuzia IV. Administrarea perfuziei intravenoase necesită utilizarea unei pompe de perfuzie. Oxitocina poate fi administrată sub formă de injecție intramusculară (IM) (doză totală de 10 U) pentru hemoragia postpartum, iar răspunsul clinic apare în 3 până la 5 minute. Pentru tratamentul adjuvant al avortului, se administrează 10 până la 20 mU/min până la o doză totală de 30 U/12 h.1

Oxitocina este compatibilă cu heparina, succinatul sodic de hidrocortizon, insulina (obișnuită), meperidina, morfina, clorura de potasiu, complexul de vitamina B cu C și warfarina dacă este utilizată ca administrare la locul Y.

Efectele secundare ale oxitocinei sunt foarte rare, dar au fost raportate ocazional greață și vărsături. Singurul efect secundar grav este hiponatremia diluțională, care poate apărea în cazul utilizării prelungite. Infuzia IV rapidă este asociată cu hipotensiune și tahicardie. Acest medicament nu trebuie administrat sub formă de bolus IV. Dinoprostona și misoprostolul pot spori efectul terapeutic al oxitocinei, iar tratamentul trebuie modificat în consecință. Singura contraindicație la utilizarea oxitocinei ar fi hipersensibilitatea la medicament. Acest medicament este probabil cel mai sigur agent uterotonic.3

Methylergonovine Maleate (Methergine)

Methylergonovine este un alcaloid ergot semisintetic care este aprobat de FDA pentru prevenirea și tratamentul hemoragiei postpartum și postabortum cauzată de atonia sau subinvoluția uterină. Metilergonovina determină o contracție generalizată a mușchilor netezi în care segmentele superioare și inferioare ale uterului se contractă tetanic.

Este disponibil sub formă de comprimate de 0,2 mg și se utilizează 0,2 mg de 3 până la 4 ori/zi în puerperiu, timp de 2 până la 7 zile. (Puerperium este perioada de timp după naștere, când uterul mamei se micșorează și celelalte modificări funcționale și anatomice ale sarcinii sunt rezolvate). Debutul de acțiune al metilergonovinei este de 5 până la 10 minute, cu o biodisponibilitate de 60%. Doza IM este de 0,2 mg după naștere în umărul anterior, după livrarea placentei sau în timpul puerperii; doza poate fi repetată la nevoie la intervale de 2 până la 4 ore. Debutul dozei IM este de 2 până la 5 minute, cu o biodisponibilitate de 78%. Acest medicament nu trebuie administrat prin administrare intravenoasă de rutină și trebuie să fie refrigerat atunci când este depozitat.4

Alcaloizii de ergot sunt contraindicați cu inhibitori puternici ai CYP450 3A4 (include inhibitori de protează, antifungicele azolice și unele antibiotice macrolide); cu hipertensiune arterială; cu toxemie; și în sarcină.

Atenție: Constricția prelungită a vaselor uterine și/sau creșterea tonusului miometrial poate duce la reducerea fluxului sanguin placentar. Acest lucru a contribuit la întârzierea creșterii fetale la animale. Metilergonovina este destinată utilizării după nașterea sugarului și intră în laptele matern. Acest medicament trebuie utilizat cu extremă precauție la pacientele cu hipertensiune arterială sau preeclampsie, în special dacă se administrează deja efedrină (un agent vasoconstrictor).5

Produsul combinat oxitocină și ergometrină (Syntometrine) nu este utilizat în SUA.

Misoprostol (Cytotec)

Acest medicament este un analog sintetic al prostaglandinei E1 disponibil sub formă de comprimate de 100 și 200 mcg. Misoprostolul crește tonusul uterin și scade sângerarea postpartum. Se utilizează în patru cazuri diferite, după cum urmează. Prima aplicație nu este o preocupare a unității de travaliu și naștere.

Prevenirea ulcerelor induse de AINS: Orală: 200 mcg de 4 ori/zi cu alimente; dacă nu este tolerat, se poate reduce doza la 100 mcg de 4 ori/zi cu alimente. Ultima doză a zilei trebuie administrată la culcare.

Hemoragie postpartum: Prevenirea sau tratamentul HPP grave în prezența atoniei uterine.

Interupție medicală a sarcinii: Oral: Utilizare ca adjuvant al mifepristonei pentru întreruperea medicală a unei sarcini intrauterine. În acest scop, misoprostol 400 mcg se administrează pe cale orală în ziua 3 (la 2 zile după administrarea mifepristonei), cu excepția cazului în care avortul a avut loc și a fost confirmat prin examinare clinică sau scanare ultrasonografică.

Inducția travaliului sau maturarea colului uterin (utilizări neetichetate): Intravaginal: 25 mcg (1/4 din comprimatul de 100 mcg); se poate repeta la intervale nu mai frecvente decât la fiecare 3 până la 6 ore. Nu trebuie utilizat la pacientele cu naștere cezariană anterioară sau intervenție chirurgicală uterină majoră anterioară. 4

Misoprostolul este un medicament hidrosolubil și este rapid absorbit după utilizarea sublinguală, orală, vaginală și rectală. Cea mai frecventă metodă de administrare a misoprostolului pentru HPP este cea rectală. Doza variază de obicei între 800 și 1.000 mcg. După administrarea rectală, nivelurile plasmatice se mențin mai mult timp decât în cazul administrării sublinguale. Atunci când este utilizat pe cale orală, medicamentul suferă o serie de reacții chimice, transformându-se într-un analog al prostaglandinei F, foarte asemănător cu Hemabate (carboprost). Prin urmare, dacă Hemabate a eșuat, utilizarea misoprostolului ar fi irațională. Acest medicament nu exacerbează bronhospasmul la pacienții cu astm, ceea ce reprezintă un avantaj față de Hemabate. Un avantaj major al acestui medicament este că nu este sensibil la căldură și poate fi depozitat în unitățile spitalicești de travaliu și de naștere.6 Unele efecte secundare raportate includ diaree, frisoane, pirexie și dureri de cap.

Carboprost (Hemabate)

Prostaglandinele sporesc contractilitatea uterină și determină vasoconstricție. Cea mai frecvent utilizată prostaglandină este 15-metil prostaglandina F 2a (Hemabate). Carboprostul este utilizat pentru trei indicații diferite.

Sângerare uterină postpartum refractară: Dozare IM, inițială: 250 mcg; dacă este necesar, se poate repeta la intervale de 15 până la 90 de minute; doza maximă totală, 2 mg (8 doze).

Abortul: Dozare IM: 250 mcg, apoi 250 mcg la intervale de 1,5 până la 3,5 ore, în funcție de răspunsul uterin; se poate administra o doză de 500 mcg dacă răspunsul uterin nu este adecvat după mai multe doze de 250 mcg; a nu se depăși doza totală de 12 mg sau administrarea continuă timp de >2 zile. 6

Cistită hemoragică (utilizare neetichetată/investigativă): Irigarea vezicii urinare: 50 ml (0,1-1,0 mg/dL ca soluție) instilați în vezica urinară de 4 ori/zi timp de 1 oră.

Medicamentul se prezintă sub formă de fiole de 250 mcg și trometamină 83 mcg/mL și se administrează ca o fiolă pentru injecție IM. În 75% din cazuri, se ajunge la un răspuns clinic de succes în 30 de minute. Răspunsul clinic poate fi îmbunătățit prin utilizarea concomitentă de oxitocină. Acest medicament și alți agenți uterotonici sunt mai puțin eficace în corioaminonită. Pentru administrarea IM, injecția este administrată în profunzime, iar locul este rotit dacă sunt necesare injecții repetate. Acest medicament nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate determina bronhospasm, hipertensiune, vărsături sau anafilaxie. Carboprost trebuie să fie refrigerat atunci când este depozitat.7

Efectele secundare raportate includ greață, vărsături, diaree, bronhospasm și hipertensiune arterială. Recomandarea este ca medicamentul să fie administrat cu prudență la pacienții cu afecțiuni hepatice sau cardiovasculare, astm sau hipersensibilitate la medicament.

Concluzii

În unitățile de travaliu și naștere, standardul de îngrijire pentru tratarea HPP este oxitocina și nu ar trebui să existe o modificare a acestei practici. Costul oxitocinei este relativ scăzut și este ușor de obținut. Liniile directoare recente ale OMS privind prevenirea HPP recomandă ca oxitocina să fie utilizată de către personalul clinic calificat, dar acest lucru nu ar trebui să împiedice personalul care este calificat în administrarea uterotonicelor (dar nu este calificat în managementul activ) să administreze medicamentul. În unitățile cu management activ al celui de-al treilea stadiu al travaliului, personalul trebuie să fie instruit pentru a se asigura că are competențele necesare pentru a utiliza uterotonicele injectabile și pentru a pune în aplicare protocoalele. În unitățile în care acest nivel de competență nu este disponibil, misoprostolul ar putea fi considerat ca fiind medicamentul de elecție și se recomandă să se înceapă cu cea mai mică doză eficientă pentru a evita efectele secundare ale acestui medicament.8

Deși utilizarea profilactică IV și IM a alcaloizilor ergotului în timpul celui de-al treilea stadiu al travaliului este eficientă în reducerea pierderilor de sânge și în prevenirea HPP, efectele adverse ale acestor agenți (vărsături, creșterea tensiunii arteriale și dureri după naștere care necesită analgezie), în special pe cale de administrare IV, nu sunt foarte favorabile.

Utilizarea metilergonovinei plus oxitocină a fost asociată cu o reducere mică, dar semnificativă a incidenței HPP (pierdere de sânge ≥500 ml) comparativ cu oxitocina singură, indiferent de doză (5 U sau 10 U). Alte studii nu indică nicio diferență în ceea ce privește HPP severă (pierdere de sânge ≥1.000 ml) cu combinația metilergonovină-plus-oxitocină. Cu toate acestea, adăugarea de metilergonovină la oxitocină a crescut incidența hipertensiunii arteriale și a vărsăturilor, iar aceste efecte nocive trebuie luate în considerare la stabilirea celui mai bun tratament.1

Oxitocina este medicamentul de elecție pentru prevenirea HPP, deoarece este cel puțin la fel de eficientă ca alcaloizii ergotului sau prostaglandinele și are mai puține efecte secundare. Misoprostolul are un rol în prevenirea HPP. Acest medicament are mai multe efecte secundare, dar este ieftin, rezistent la căldură și lumină și nu necesită seringi și abilități parenterale.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Utilizarea injecției intraumbilicale venoase de oxitocină în practica de rutină cu managementul activ al celui de-al treilea stadiu al travaliului: un studiu controlat randomizat. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of the third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Evitarea îndepărtării manuale a placentei: evaluarea injecției intraombilicale de uterotonice folosind tehnica Pipingas pentru gestionarea placentei aderente. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Misoprostol rectal versus oxitocină în managementul celui de-al treilea stadiu al travaliului. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Misoprostol oral în prevenirea hemoragiei postpartum în comunitățile sărace în resurse: un studiu controlat randomizat. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. Durata celei de-a treia etape a travaliului și riscul de hemoragie postpartum. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol pentru tratarea hemoragiei postpartum: o revizuire sistematică. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. A treia etapă a travaliului. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.

.