Adalimumab

de Ghazala D. O’Keefe, MD la 08 martie 2021.

Adalimumab (Humira; produs în Statele Unite de AbbVie Inc.) este un anticorp monoclonal IgG1 uman recombinant care blochează interacțiunea dintre factorul de necroză tumorală α (TNF-α) și receptorii săi solubili și legați de membrană. TNF-α este o citokină proinflamatorie și este un intermediar vital al răspunsului inflamator normal al organismului. Cu toate acestea, la concentrații mari, poate duce la inflamație excesivă și la leziuni tisulare.

Uveita se referă la prezența unei inflamații intraoculare care implică învelișul vascular al ochiului (uveea), adică irisul și corpul ciliar în partea anterioară și coroida în partea posterioară.În trecut, pentru tratarea uveitei se foloseau corticosteroizi și metotrexat; cu toate acestea, agenții biologici mai noi, cum ar fi adalimumab, au transformat terapia pentru uveita neinfecțioasă. Grupul de lucru pentru standardizarea nomenclaturii uveitei (SUN) a propus clasificarea uveitei folosind o clasificare anatomică bazată pe locul de inflamare. Ei au creat, de asemenea, un sistem de clasificare bazat pe numărul de celule din camera anterioară și flare. SUN a clasificat, de asemenea, uveita pe baza debutului (brusc sau insidios), a duratei (limitată sau persistentă) și a evoluției (acută, recurentă sau cronică).

Rolul factorului de necroză tumorală α (TNF-α)

TNF-α este o citokină proinflamatorie. Ea poate fi secretată atât de celule imune (cel mai frecvent macrofage și limfocite), cât și de celule neimune. Este o moleculă cheie responsabilă de răspunsul inflamator normal al organismului. Ambele forme, adică TNF-α legat de membrană și TNF-α solubil sunt biologic active și pot interacționa cu unul dintre cei doi receptori: TNFR1 (p55, CD120a) și TNFR2 (p75, CD120b), cauzând diferitele sale efecte. Cel mai proeminent efect al legării la receptorii TNF include inițierea unei cascade pro-inflamatorii prin inducerea rapidă de citokine și poate duce ulterior la afectarea și distrugerea țesuturilor.

Mecanismul de acțiune al adalimumabului

Adalimumab este un anticorp monoclonal IgG1 uman recombinant specific pentru TNF-α uman. Are regiuni variabile ale lanțului greu și ușor de origine umană și regiuni constante IgG1κ umane. Este produs în celule de mamifere utilizând tehnologia ADN recombinant. Are o greutate moleculară de 148 kDa și este compus din 1.330 aminoacizi. acționează predominant prin două mecanisme de acțiune. În primul rând, se leagă în mod specific de TNF-α și blochează interacțiunea acestuia cu receptorii TNF de suprafață celulară p55 și p75 și, în al doilea rând, determină liza celulelor cu TNF de suprafață în prezența complementului.

Indicații și utilizări

Adalimumab a fost aprobat pentru prima dată de FDA din SUA în 2002 pentru utilizare la pacienții cu poliartrită reumatoidă (AR). Alte indicații aprobate de FDA pentru adalimumab includ tratamentul pentru AR, artrita idiopatică juvenilă (AIJ), artrita psoriazică, spondilita anchilozantă, boala Crohn la adulți și copii, colita ulcerativă, psoriazisul în plăci și hidradenita supurativă. A fost aprobat pentru tratamentul adulților cu uveită intermediară, posterioară și panuveită în iunie 2016.

Uveită pediatrică

Cea mai frecventă cauză a uveitei pediatrice este AIJ. Aceasta afectează cel mai frecvent camera anterioară, este bilaterală și este cronică în majoritatea cazurilor. În 2012, Simonini et al. au publicat o revizuire sistematică și o meta-analiză privind terapia anti-TNF în uveita cronică infantilă, incluzând cinci lucrări care au constatat o rată de răspuns cumulată de 87% pentru îmbunătățirea inflamării intraoculare. Un studiu deschis, prospectiv pentru uveita refractară neinfecțioasă a copilăriei a comparat capacitatea adalimumabului și a infliximabului de a menține remisiunea. Acest studiu a constatat că adalimumab a avut o probabilitate mai mare de menținere a remisiunii în comparație cu infliximab în doze mici. Într-un studiu realizat de National Italian Registry, aceștia au evaluat siguranța și eficacitatea adalimumabului și infliximabului la pacienții cu uveită refractară secundară la AIJ și au constatat că ratele de remisiune au fost mai bune la pacienții tratați cu adalimumab.Academia Americană de Oftalmologie (AAO) recomandă utilizarea metotrexatului ca agent de primă linie, urmat de adalimumab ca tratament de linia a doua pentru uveita asociată cu AJI.

Behcetele

Behcetele pot afecta orice parte a țesutului uveal. Cauzează un tip de uveită de tip recidivant-remisiv. Majoritatea pacienților se prezintă cu boală bilaterală, iar panuveita este cea mai frecventă manifestare. AAO favorizează cu tărie tratamentul cu terapie anti-TNF cu infliximab sau adalimumab ca agenți de economisire a corticosteroizilor de primă sau a doua linie pentru pacienții cu manifestări oftalmologice de Behçets. Într-o analiză a literaturii din 2010 realizată de Arida et al, a constatat că adalimumab este eficient la toți pacienții cu afectare oculară din Behçets. Într-un studiu retrospectiv multicentric amplu publicat în 2015 de Vallet et al, aceștia au documentat că adalimumab a fost foarte eficient în tratamentul Behçets sever sau refractar.

Sarcoidoza

Sarcoidoza este o afecțiune inflamatorie multisistemică care afectează ochii în 10%-80% din cazuri. Uveita este cea mai frecventă manifestare oculară. Într-un studiu realizat de Erckens et al, 26 de pacienți cu sarcoidoză și uveită posterioară refractară au fost tratați cu adalimumab 40 mg SC săptămânal. Autorii au constatat că acesta este foarte eficient.

Spondiloartropatii

Spondiloartropatiile seronegative sunt un grup divers de boli inflamatorii care afectează scheletul axial. Cea mai frecventă asociere este observată cu artrita psoriazică, boala inflamatorie intestinală, artrita reactivă și spondilita anchilozantă. Un studiu clinic multinațional, deschis, realizat de Rudwaleit et al, a evaluat adalimumab pentru tratamentul uveitei la 1.250 de pacienți cu spondilită anchilozantă activă și a constatat că tratamentul a scăzut rata globală de flare cu 51%. AAO a recomandat insistent ca infliximab sau adalimumab să poată fi utilizat ca agent de economisire a corticosteroizilor pentru uveita cronică rezultată din spondiloartropatii seronegative.

Administrare și dozare

Modul de administrare cel mai frecvent utilizat este cel subcutanat (SC). Odată ce adalimumab este administrat pe cale subcutanată, începe absorbția din țesuturi în circulație, moment în care medicamentul se distribuie apoi în alte compartimente tisulare, legându-se atât de TNF-α solubil cât și de TNF-α legat de celule. Administrarea intravitreană a fost, de asemenea, evaluată în cadrul unui studiu pilot. Hamam et al, au evaluat utilizarea adalimumabului intravitreal pentru uveita neinfecțioasă la o doză de 1,5 mg administrată în săptămânile 0 și 2 și ulterior la fiecare 4 săptămâni pentru un total de 26 de săptămâni, cu rezultate promițătoare. Doza de adalimumab depinde de indicație și de vârstă. La adulți, doza standard de adalimumab este de 40 mg subcutanat (SC) o dată la două săptămâni pentru PR, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă. Pentru tratamentul AIJ la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, doza standard de adalimumab variază de la 10 mg SC la două săptămâni (10 până la <15 kg) la 20 mg la două săptămâni (15 până la <30 kg) și 40 mg la două săptămâni (≥30 kg). Pentru uveita la copiii cu vârsta sub 6 ani și la adolescenți, Simonini et al, a sugerat o doză de 24 mg/m2 la fiecare 2 săptămâni, cu o doză maximă de 40 mg. Vasquez-Cobain et al, au utilizat o doză săptămânală de adalimumab pentru uveita pediatrică.

Forme farmaceutice și concentrații

Pen

• Injecție: 40 mg/0,8 ml de HUMIRA este furnizat printr-un stilou de unică folosință (HUMIRA Pen), care conține o seringă de sticlă preumplută de 1 ml cu un ac fix de 27 gauge, ½ inch și un capac de ac gri.
• Injecție: 40 mg/0,4 ml de HUMIRA este furnizat de un stilou de unică folosință (HUMIRA Pen), care conține o seringă de sticlă preumplută de 1 ml cu un ac fix de 29 gauge cu perete subțire, ½ inch și un capac de ac negru.

Seringă preumplută

• Injecție: 40 mg/0,8 ml de HUMIRA este furnizat printr-o seringă de sticlă preumplută de unică folosință, de 1 ml, cu un ac fix de 27 gauge, de ½ inch și un capac de ac gri.
• Injecție: 40 mg/0,4 ml de HUMIRA se administrează cu o seringă de sticlă preumplută de 1 ml, de unică folosință, cu un ac fix de 29 de calibru, cu perete subțire, de ½ inch și un capac de ac negru.
• Injecție: 20 mg/0,4 ml de HUMIRA se administrează cu o seringă de sticlă preumplută de 1 ml, de unică folosință, cu un ac fix de 27 de calibru, de ½ inch și un capac de ac gri.
• Injecție: 10 mg/0,2 ml de HUMIRA este furnizat printr-o seringă de sticlă preumplută de 1 ml, de unică folosință, cu un ac fix de 27 gauge, ½ inch și un capac de ac gri.

Fiole de unică folosință pentru uz instituțional

• Injecție: 40 mg/0,8 ml de HUMIRA este furnizat printr-un flacon de sticlă de unică folosință, numai pentru uz instituțional.

Infecții grave

• Riscul de infecții grave este drastic crescut la pacienții care urmează un tratament cu Adalimumab. Infecțiile grave includ tuberculoza, septicemia bacteriană, infecțiile fungice invazive și infecțiile datorate altor agenți patogeni oportuniști.
• De asemenea, a fost asociat cu reactivarea hepatitei B.

Malignitate

• Adalimumab crește riscul de apariție a tumorilor maligne precum limfomul și leucemia.
• După introducerea pe piață au fost raportate cazuri de limfom cu celule T hepatosplenic (HSTCL), un tip rar de limfom cu celule T, la pacienții tratați cu blocante TNF.

Reacții de hipersensibilitate

• Au fost raportate anafilaxie și edem angioneurotic.

1. Dunn JP. Uveită. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardizarea nomenclaturii uveitei pentru raportarea datelor clinice. Rezultatele primului atelier internațional. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Mecanismele de acțiune ale antagoniștilor factorului de necroză tumorală: o analiză cuprinzătoare. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. Farmacocinetica clinică a antagoniștilor TNF: cum diferă ei? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Utilizarea inhibitorilor factorului de necroză tumorală în uveită. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Uveita cronică la copiii cu și fără artrită idiopatică juvenilă: diferențe în caracteristicile pacienților și evoluția clinică. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8.0 8.1 8.2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevenirea recidivelor flare în uveita cronică refractară la copilărie: un studiu comparativ deschis al adalimumabului versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Safety and effcacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis: 1-year follow up data from the Italian Registry. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Recomandări ale grupului de experți pentru utilizarea agenților biologici anti-tumor necrosis factor biologic la pacienții cu tulburări inflamatorii oculare. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveita în boala Behcet: o analiză a 880 de pacienți. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Agenți anti-TNF pentru boala Behcet: analiză a datelor publicate pe 369 de pacienți. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Eficacitatea anti-TNF alfa în boala Behcet severă și/sau refractară: studiu multicentric pe 124 de pacienți. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alfa therapy in refractory uveitis associated with sarcoidosis: multicenter study of 17 patients. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Sarcoidoza oculară. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab cu succes la pacienții cu sarcoidoză cu uveită cronică neinfecțioasă refractară. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prevalența și caracteristicile uveitei în spondiloartropatiile: o revizuire sistematică a literaturii. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab reduce în mod eficient rata de uveită anterioară flares la pacienții cu spondilită anchilozantă activă: rezultatele unui studiu prospectiv deschis. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Farmacocinetica clinică a antagoniștilor factorului de necroză tumorală. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Adalimumab intravitreal în uveita activă neinfecțioasă: un studiu pilot. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Terapia cu adalimumab pentru uveita infantilă. J Pediatr. 2006;149:572-5.