2.1. Ciclul glutamat-glutamină

Deși glutamina-sintetaza astrocitară are capacitatea de a elimina amoniacul, aceasta nu este funcția majoră a acestei enzime în creier. Ea joacă un rol cheie în ciclul glutamat-glutamină (care se mai numește și „ciclul glutamină-glutamat/GABA”, deoarece GABA este produs prin decarboxilarea glutamatului). Glutamatul, cel mai abundent neurotransmițător excitator din creierul uman, trebuie să fie eliminat rapid din fanta sinaptică prin acest ciclu, atunci când este eliberat din pre-sinapsă după stimulare, pentru a preveni supraexcitația postsinaptică, care ar putea duce la moartea celulelor. Într-o primă etapă, glutamatul este preluat rapid de astrocite prin intermediul transportatorilor de aminoacizi excitatori (EAAT) 1-3. EAAT sunt dependenți de sodiu și, prin urmare, se bazează pe un co-transport de glutamat și sodiu. Cu alte cuvinte, gradientul de sodiu este forța motrice a acestui transport și trebuie să fie regenerat continuu de Na+/K+-ATPază dependentă de energie. În astrocite, 1 mol de glutamat este transformat în 1 mol de glutamină prin utilizarea a 1 mol de ATP și 1 mol de amoniac. Glutamina este apoi transportată înapoi la neuroni prin intermediul sistemelor de transport al aminoacizilor N și L (astrocite) și al sistemului A (neuroni). Sistemele N și A sunt, de asemenea, dependente de sodiu și, prin urmare, depind, de asemenea, de buna funcționare a Na+/K+-ATPazei. În neuronii presinaptici, amoniacul este eliberat din glutamină de către glutaminaza activată de fosfat. Glutamatul este apoi stocat în veziculele sinaptice și poate fi eliberat din nou în fanta sinaptică. Amoniacul eliberat poate fi reciclat de către astrocite și poate fi utilizat pentru amidarea glutamatului de către glutamina sintetază, formând astfel glutamină.

Acest ciclu este mecanismul cheie pentru controlul neurotransmisiei glutamatergice în creierul uman. Prin acest mecanism poate fi menținut gradientul abrupt între concentrația intracelulară ridicată de glutamat (până la 12 mmol/L) în neuroni și concentrația scăzută de glutamat în fanta sinaptică (1-3 µmol/L). În plus, acest ciclu este important pentru metabolismul energetic neuronal. Glutamatul (și GABA) sunt sintetizate de novo în neuronii glutamatergici prin utilizarea 2-oxoglutaratului, ceea ce determină o scurgere constantă de intermediari ai ciclului acidului tricarboxilic. Acesta este un mecanism cataplerotic (cataplerotism = reacții care utilizează intermediari ai ciclului TCA și, prin urmare, limitează fluxul prin ciclul TCA) care, dacă nu este compensat, ar putea cauza afectarea energetică și chiar moartea celulară. Neuronii sunt handicapați din punct de vedere metabolic prin faptul că au o activitate scăzută a piruvat-carboxilazei. Piruvatul carboxilaza formează oxaloacetat din piruvat după descompunerea glicolitică a glucozei. Acesta este cel mai important mecanism anaplerotic (anapleroză = reacții care formează intermediari ai ciclului TCA). Cu toate acestea, deoarece neuronii au o activitate scăzută a piruvat carboxilazei, aceștia nu sunt capabili să refacă complet pierderea de 2-oxoglutarat indusă de sinteza de novo a glutamatului. Prin urmare, ciclul glutamat-glutamină ar trebui privit ca un important cuplaj bioenergetic și metabolic între astrocite și neuroni, care permite transferul bidirecțional de unități de carbon și azot între aceste celule.

.