Propriedades farmacodinâmicas dos agentes antiplaquetários

Inibidores Cicloxigenase-1

Uma das consequências da activação plaquetária é a libertação de ácido araquidónico (AA) da posição sn-2 em fosfolípidos de membrana por fosfolipase citosólica A2. AA é então convertido para a prostaglandina intermediária instável (PG) G2/H2. Nas plaquetas, ambas as reações são catalisadas pela enzima PGH synthase-1, que exibe atividades de ciclo-oxigenase (COX)-1 e hidroperoxidase. A atividade da COX-1 converte AA para PGG2, que é então convertida para PGH2 pela atividade da hidroperoxidase da PGH sintase1 (Figura 1). PGH synthase-1 é denominado coloquialmente como COX-1. Nas plaquetas o PGH2 é subseqüentemente metabolizado para TxA2 pela TxA2 synthase. Nas células endoteliais o PGH2 é metabolizado para prostaglandina I2 (PGI2) pela PGI2 sintetase e em outros tecidos para vários prostanóides por isomerases tecido-específicas (Figura 1). O TxA2 é um potente agonista plaquetário. A inibição da COX-1 inibe significativamente a ativação plaquetária dependente de TxA2; no entanto, deixa outras vias de ativação plaquetária em grande parte não afetadas. A aspirina é um inibidor irreversível da COX-1 e tem representado durante muitas décadas a pedra angular da terapia antiplaquetária. Uma alternativa à aspirina é a triflusal (Figura 1).

Aspirina

Aspirina (ácido acetil salicílico) tem permanecido, por mais de 50 anos, a pedra angular da terapia antiplaquetária devido ao seu comprovado benefício clínico e ao seu muito bom perfil de custo-eficácia. A Aspirina ativa e irreversivelmente acetona o grupo hidroxila de um único resíduo serínico na posição 529 dentro da cadeia de polipeptídeos da PGH synthase-1. Assim, a aspirina inibe a atividade da COX-1, mas não afeta a atividade da hidroperoxidase do PGH sintetase 1. Ao bloquear a COX-1, a produção de TxA2 é reduzida, levando a uma agregação plaquetária reduzida.

Para a completa inibição da agregação plaquetária pela aspirina, é necessário inibir a produção de TxA2 em >90%, o que pode ser alcançado por uma dosagem tão alta quanto 30 mg/dia. Quando as plaquetas são expostas à aspirina, o COX-1 é desactivado e permanece inactivo durante o tempo de vida restante da plaqueta, ou seja, 7-10 dias. Isto deve-se ao facto de estas células serem anucleadas e, portanto, incapazes de sintetizar a nova COX-1 activa. Assim, a restauração da função plaquetária normal após a administração de aspirina ocorre apenas com a produção de novas plaquetas. Deve-se notar que um sétimo das plaquetas na circulação é renovado a cada 24 h; portanto, até 30% das plaquetas circulantes podem apresentar produção normal de TxA2 após a descontinuação da aspirina por 48 h. Consequentemente, a administração de aspirina numa base diária deve ser preferida em vez da administração a cada dois dias. Deve-se salientar que em doses baixas a aspirina não afeta a ação da célula endotelial COX-1 e portanto não reduz a produção de PGI2, que tem muitos efeitos benéficos, incluindo potentes efeitos antiplaquetários.

Aspirina melhora o resultado clínico em todas as síndromes cardiovasculares (CV) na prevenção primária e secundária, incluindo eventos agudos. Em pacientes de alto risco, a aspirina reduz substancialmente o risco de morte vascular em aproximadamente 15% e eventos vasculares não fatais em aproximadamente 30%, como tem sido relatado por uma meta-análise de mais de 100 ensaios randomizados em larga escala. A eficácia da aspirina na prevenção primária de eventos CV é mais modesta e sua recomendação neste cenário é altamente debatida devido ao fato de que o benefício isquêmico pode ser compensado por complicações hemorrágicas. Apesar da utilização universal da aspirina, a sua dose ideal para a eficácia e segurança continua a ser discutível. A este respeito, o ensaio CURRENT-OASIS 7 mostrou que uma dose diária de aspirina de 300 mg tem resultados semelhantes para a eficácia, sem diferença no risco de complicações hemorrágicas maiores quando comparada a uma dose diária de 75 mg em pacientes com síndrome coronária aguda (SCA). Na ausência de isquemia recorrente, uma dose baixa de aspirina poderia ser o tratamento de escolha para terapia de manutenção em todos os pacientes que seguem SCA, independentemente de uma abordagem invasiva ou médica ser realizada.

Estudos transversais nos últimos anos sugeriram que uma proporção de pacientes (5-65%) apresenta uma hiporesponsividade (resistência) ao tratamento com aspirina que poderia estar associada a eventos isquêmicos recorrentes. A resistência à aspirina também pode ser devida a atividades plasmáticas elevadas de calicreína que poderiam resultar em aumento da geração de trombina em resposta à lesão vascular. Entretanto, as medições da atividade da COX-1 em plaquetas de pacientes tratados com aspirina mostram que a resistência bioquímica à aspirina é observada em menos de 1% dos pacientes. Consequentemente, a resistência à aspirina pode resultar de várias causas, tais como baixa adesão, interferência com os AINE e glicação proteica que ocorre na diabetes mellitus tipo 2. O aumento da rotação plaquetária observada em várias doenças, tais como SCA, doença arterial periférica e angiopatia diabética, associada ao reaparecimento mais rápido de plaquetas recém-formadas e não-aspiradas, também pode ser responsável pela resistência à aspirina. O papel dos fatores genéticos na resistência à aspirina é controverso. Vários estudos têm focado o gene codificador de COX-1, o PTGS1. Entretanto, resultados inconsistentes têm sido relatados sobre as associações entre polimorfismos de nucleotídeos simples dentro do PTGS1 e a resistência bioquímica à aspirina. A enzima COX-2 em células inflamatórias tem sido sugerida para desempenhar um papel na resistência à aspirina. Análises farmacogenómicas preliminares mostraram associações entre polimorfismos no PTGS2, o gene que codifica a COX-2, e a eficácia da aspirina na redução dos níveis do metabolito estável TxA2 TxB2.

Triflusal

Triflusal, ou ácido 2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil) benzóico, é um agente antiplaca com estrutura química semelhante à aspirina, mas com um perfil farmacocinético e farmacodinâmico diferente. O medicamento é administrado por via oral e a sua biodisponibilidade varia de 83 a 100%. Liga-se quase inteiramente (99%) às proteínas plasmáticas e atravessa facilmente as barreiras orgânicas. A triflusal é desacetilada no fígado, formando seu principal metabolito, o ácido 2-hidroxi-4-trifluorometil benzóico (HTB). Em contraste com o metabolito inativo do ácido salicílico aspirina, o HTB exibe atividade antiplaquetária e tem uma longa semi-vida plasmática de aproximadamente 40 h. A triflusal inibe irreversivelmente a COX-1 e reduz a produção de TxA2, mas em menor extensão em comparação com a aspirina (Figuras 1 & 2). Inibe seletivamente o metabolismo da COX-1 e AA nas plaquetas, preservando a síntese de PGI2 nas células endoteliais vasculares. Além de inibir a actividade da COX-1 plaquetária, a triflusal e em particular a HTB inibe a fosfodiesterase, a enzima que degrada os nucleótidos cíclicos cAMP e cGMP, ambos inibem a função plaquetária.

Triflusal tem eficácia semelhante à da aspirina para a prevenção secundária de eventos vasculares em pacientes com infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, enquanto reduz a incidência de hemorragia intracraniana e gastrointestinal em comparação com a aspirina. Deve-se notar que a triflusal é bem tolerada em pacientes com asma induzida pela aspirina. A eficácia da triflusal sobre o clopidogrel na prevenção secundária de AVC entre pacientes com polimorfismos CYP2C19 será determinada no ensaio MAESTRO em curso.