Prolongamento do intervalo QT corrigido: um novo preditor de risco cardiovascular em pacientes com síndrome coronariana aguda não-elevatória | Revista Española de Cardiología

INTRODUÇÃO

Um estudo recentemente publicado modificou o conceito clássico da cascata isquêmica, demonstrando, em 100% dos casos estudados, que o primeiro evento a ocorrer na isquemia é o prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc).1 O prolongamento anormal do intervalo QTc tem sido relatado em pacientes com angina instável (UA)2 ou infarto agudo do miocárdio (IAM) com supradesnivelamento do segmento ST. Além disso, esta variável foi considerada um preditor independente de morte arrítmica após IAM.4,5 Em linha com esta observação, o estudo ACTION demonstrou que, em pacientes com doença arterial coronariana, um intervalo QTc maior que 430 milissegundos foi um preditor de morte comparável à doença de 3 vasos (odds ratio , 1,52 vs OR, 1,14)6; entretanto, este estudo foi realizado em pacientes com doença arterial coronariana estável. O intervalo QTc prolongado detectado em pacientes com ácido úrico ou IAM7,8 retornou aos valores normais 48 horas após a revascularização satisfatória do miocárdio. Tem sido especulado que a normalização desse intervalo em pacientes submetidos à angioplastia é um marcador de reperfusão satisfatória.9

Recentemente relatamos que o prolongamento do intervalo QTc é um marcador de risco independente em pacientes com ácido úrico.10 O objetivo deste estudo foi demonstrar o valor prognóstico de um intervalo QTc prolongado em pacientes admitidos na unidade de terapia coronariana com diagnóstico de síndrome coronariana aguda não-elevatória (NSTEACS) e com eletrocardiograma normal (ECG) não mostrando evidências de alterações isquêmicas agudas.

METHODS

Pacientes

Desde janeiro de 1995, estudamos 426 pacientes consecutivos admitidos na Unidade de Cuidados Coronários do Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón (um hospital universitário provincial especializado em casos de alta complexidade e medicina geral) em Buenos Aires, Argentina, com o propósito de investigar o comportamento do intervalo QTc em UA e AMI não-elevação, classificado como IIB ou IIIB de acordo com os critérios de Braunwald. Definimos UA como: dor anginal típica, sem elevação de marcadores bioquímicos, com ou sem alterações no ECG. Os níveis de troponina T cardíaca (cTnT) 30,04 ng/mL ou uma fração MB de creatina quinase (CK-MB) >5%, determinados em 24 horas após a admissão, foram considerados anormais, e serviram para diferenciar pacientes com algum grau de necrose daqueles em que não havia evidência bioquímica dessa complicação (UA).

Em nenhum caso houve documentação eletrocardiográfica do IAM de elevação do ST (transmural), de acordo com os critérios ACC/AHA.12 Desejamos salientar que incluímos apenas pacientes com ECG normal (n=39) ou sem novas alterações isquêmicas de início (n=16), em comparação a um ECG realizado nos 6 meses anteriores, a fim de cumprir o objetivo específico deste estudo. Os últimos 16 pacientes nos quais o ECG não era normal tinham sequelas de IAM (n=13), hemiblock anterior esquerdo (n=2), ou bloqueio completo do ramo direito (n=1). Esta investigação foi realizada com a intenção de estender nossas observações prévias em pacientes com IAM que apresentavam alterações isquêmicas agudas no ECG de admissão.10

O uso sistemático das determinações cTnT não foi introduzido em nosso hospital até 12 de novembro de 2001; assim, 328 casos em que este parâmetro não havia sido medido não puderam ser incluídos no protocolo. Dos 98 pacientes restantes, excluímos 41 com novas ondas T negativas de início, 1 com insuficiência cardíaca grave e 1 com complexo QRS com duração de 30,12 segundos. Outros critérios de exclusão levados em consideração para a seleção dos pacientes foram: angina secundária instável, angina de peito pós-IAM, doença valvar grave ou cardiomiopatia, concentração sérica de potássio £3,5 mEq/mL, tratamento com qualquer agente antiarrítmico ou droga que pudesse ter modificado o intervalo QTc no momento da admissão, e arritmias como síndrome de Wolff-Parkinson-White, fibrilação atrial, flutter atrial e batimentos ventriculares ou atriais prematuros. Os 55 pacientes que permaneceram após a aplicação dos critérios de exclusão constituíram a população do estudo. A origem coronariana da doença foi confirmada pela angiografia coronária em 29 casos (52,7%), enquanto 14 pacientes (25,5%) tinham história de doença arterial coronariana e os 12 (21,8%) restantes foram submetidos a exames funcionais para provocar isquemia. Com relação aos 29 pacientes nos quais foi realizada angiografia coronária para avaliar a gravidade da doença arterial coronária, foram observadas lesões obstrutivas significativas em 25, e artérias coronárias normais em 4.

A função ventricular foi considerada normal quando 2 dos 3 critérios seguintes foram atendidos: a) fração de encurtamento 325%; b) separação septal do ponto E da válvula mitral c) concordância entre 2 ecocardiógrafos experientes em que a função sistólica foi conservada.

Todos os pacientes incluídos no estudo (16 dos quais tinham altas concentrações de cTnT) tinham angina pectoris primária. Na admissão, todos eles receberam tratamento convencional com aspirina, heparina, nitroglicerina intravenosa e atenololol. A dose de beta-bloqueadores considerada útil foi aquela que atingiu uma freqüência cardíaca que não superou em mais de 10% a taxa basal após uma manobra para induzir taquicardia.

ECG de 12 derivações foi realizado na admissão hospitalar em todos os casos, e as amostras de sangue foram coletadas mais de 6 horas após o início do episódio mais recente de dor anginosa. O nível de cTnT foi determinado por meio de quimioluminescência, usando reagentes aprovados e disponíveis comercialmente. As concentrações 30,04 ng/mL foram consideradas para indicar lesão miocárdica. Além disso, na admissão, foi realizada estratificação de risco em cada paciente de acordo com o escore Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) para NSTEACS.13

Todos os pacientes deram seu consentimento livre e esclarecido por escrito antes de serem incluídos no estudo, o qual foi aprovado pelo comitê de ética local.

Caracterização de base, todos os pacientes foram submetidos a 1 mês de acompanhamento pós-descarga.

Os eventos clínicos observados durante os 30 dias após a alta hospitalar, que constituíram o desfecho combinado, foram: morte cardíaca, infarto do miocárdio não fatal (definido de acordo com os critérios ACC/AHA): aumento dos níveis enzimáticos cardíacos, alterações eletrocardiográficas características e dor torácica típica com duração mínima de 20 minutos) e a necessidade de revascularização percutânea ou cirúrgica devido a angina recorrente, teste funcional positivo na provocação de isquemia ou critérios indicativos de alto risco clínico ou hemodinâmico.

Medição do intervalo QTc corrigido

Dois investigadores independentes experientes (FG e SL), que não estavam envolvidos na tomada de decisão, realizaram a medição manual do intervalo QTc usando um instrumento manual e uma lupa, conforme descrito em um estudo anterior realizado pelo nosso grupo.10 Analisamos as medidas registradas para cada paciente na admissão, 12, 18, e 24 horas depois, e diariamente a partir daí. O maior intervalo QTc obtido a partir das medidas realizadas no ECG, desde o momento da admissão até 24 horas mais tarde, foi tomado como valor final. Os registros eletrocardiográficos envolveram 12 eletrodos e ganho padrão, e foram obtidos com um ECG Schiller Cardiovit AT-1 (Schiller AG, Baar, Suíça) e, dependendo das circunstâncias clínicas de cada paciente, os traçados foram adquiridos na presença de dor ou após o mesmo ter diminuído. O intervalo QT foi medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T, definido como o ponto em que a onda T retorna à linha isoelétrica, ou o nadir entre a onda T e a onda U, quando esta última está presente. Em todo o ECG, o intervalo QT foi medido nas derivações precordial V2,V3 e V4 por dois motivos: primeiro, a onda T adquire sua maior amplitude nessas derivações e, segundo, elas também coincidiram com a concordância mais próxima entre os 2 observadores.14,15 As medidas registradas nas 3 derivações foram calculadas como média, e este valor foi considerado como representando a duração do intervalo QT para aquele ECG, conforme medido por 1 dos 2 investigadores. Posteriormente, a média calculada por cada um dos 2 investigadores foi novamente calculada como média, sendo este valor final o que foi considerado para a análise. A variabilidade entre estes observadores foi calculada com base no risco relativo, que foi determinado através da fórmula: (A-B)/(‘0,5)’100, onde A e B são os intervalos QTc nas medidas feitas por cada um dos 2 observadores.16 Para obter o intervalo QT corrigido para a freqüência cardíaca, foi utilizada a fórmula de Bazett.17 Os intervalos QT corrigidos com durações maiores ou iguais a 0,45 segundos nos homens e maiores ou iguais a 0,47 segundos nas mulheres foram considerados como anormalmente prolongados.

Análise estatística

Os resultados das variáveis contínuas com distribuição normal são expressos como a média mais ou menos o desvio padrão (DP) e as variáveis contínuas com distribuição não normal são expressas como a mediana (intervalo interquartílico). O teste de Kolgorov-Smirnov foi utilizado para analisar a normalidade da distribuição das variáveis contínuas, as quais foram comparadas por meio do teste t não pareado ou do teste Mann-Whitney U, conforme o caso. As proporções foram comparadas usando o teste χ2 ou o teste exato de Fisher se o número de valores esperados fosse 30,04 ng/mL e um intervalo QTc de 0,458 segundos (o melhor ponto de corte fornecido pela curva característica operacional do receptor).

As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas se a hipótese nula pudesse ser rejeitada a um nível de confiança superior a 95%. O pacote de software estatístico SPSS 15.0 (SPSS, Inc.) Chicago, Illinois, Estados Unidos) foi utilizado para todos os cálculos.

RESULTADOS

Na admissão, 39 pacientes (71%) tiveram ECGs normais; nos 16 (29%) restantes com história de doença arterial coronariana, os ECGs eram anormais, mas não revelaram novas alterações isquêmicas agudas de início quando comparados aos ECGs anteriores; 21 pacientes (38%) tiveram eventos clínicos (Tabela 1) durante o acompanhamento; enquanto os 34 (62%) restantes não tiveram. As características clínicas e demográficas dos pacientes nos quais foram relatados eventos clínicos (grupo A) e daqueles nos quais não foram relatados (grupo B) são mostradas na Tabela 2.

O intervalo QTc médio foi maior no grupo em que os eventos foram relatados (0.487 segundos) do que no grupo sem eventos (0,44 segundos; P=.001).

Na base dos valores de referência para o intervalo QTc correspondente a cada sexo, este parâmetro foi prolongado em 17 pacientes (81%) no grupo A, contra apenas 6 (17,6%) no grupo B (P=.0001; Tabela 2). Devemos salientar que, de acordo com a análise da curva ROC, o melhor ponto de corte para o intervalo QTc em termos de predição de eventos clínicos foi de 0,458 segundos, com sensibilidade e especificidade de 76,2% e 88,2%, respectivamente (área sob a curva ROC igual a 0,825; Figura 1).

Figure 1. Curva da característica operacional do receptor (ROC) construída para estabelecer o ponto de corte para o intervalo QTc (QTc corrigido) com a maior sensibilidade e especificidade para eventos clínicos (QTc=0,458 s).

Após ajuste com regressão logística binária, o intervalo QTc foi encontrado como a única variável de risco independente (OR, 19,8; intervalo de confiança 95% , 4,8-80,5; P=,001). O escore de risco TIMI foi excluído dos preditores independentes do desfecho combinado (P=.13), assim como o cTnT (P=.09). Outras variáveis que não foram preditores de eventos neste modelo foram: idade (P=.09), sexo (P=.16), tabagismo (P=.07), hipercolesterolemia (P=.09), diabetes melito (P=.23), hipertensão arterial (P=.51), história de infarto (P=.88) e disfunção ventricular esquerda (P=.06). Deve-se ressaltar que houve uma correlação positiva e estatisticamente significativa entre os níveis de cTnT e o intervalo QTc (correlação Pearson = 0,78; P

A incidência de eventos foi maior em pacientes com um escore de risco TIMI acima da mediana e com um intervalo QTc de 30,458 segundos, em comparação com o resto da população do estudo.

DISCUSSÃO

Os resultados deste estudo demonstram pela primeira vez que o intervalo QTc prediz eventos cardiovasculares adversos até 30 dias após a alta hospitalar em pacientes com NSTEACS que tiveram um ECG normal ou sem novas alterações isquêmicas de início na admissão.

A relevância dos nossos achados reside no fato de que, apesar do registro de um ECG normal ou da ausência de alterações isquêmicas de novo início na admissão, os pacientes com intervalo QTc prolongado apresentavam um risco 19 vezes maior de eventos cardiovasculares. A medida do intervalo QTc, somada à das troponinas, que são universalmente reconhecidas como biomarcadores prognósticos, sem dúvida forneceria um forte suporte para a interpretação do diagnóstico e do prognóstico nesta população de pacientes. Com base em nossas descobertas, 0,458 segundos devem ser tomados como o intervalo QTc indicativo do risco de um evento cardiovascular em pacientes com NSTEACS. Este ponto de corte é muito semelhante ao relatado recentemente por Jiménez-Candil et al.18

Quando comparado com os pacientes que não experimentaram eventos cardiovasculares, aqueles que alcançaram o desfecho combinado de morte, IAM ou revascularização percutânea ou cirúrgica até 30 dias após a alta hospitalar tiveram intervalos QTc mais longos. Em qualquer caso, não descartamos a possibilidade de que esses resultados teriam variado se decidíssemos prolongar o período de seguimento.

Nossos achados confirmam e prolongam nossos resultados anteriores e os de Jiménez-Candil et al em pacientes com síndrome coronariana aguda, nos quais o intervalo QTc foi um marcador precoce útil para risco cardiovascular em pacientes com um padrão ECG anormal na admissão produzido pela isquemia miocárdica aguda.10,18

No presente estudo, também encontramos uma correlação positiva entre intervalos prolongados de QTc e níveis de cTnT. Esta última observação poderia sugerir que o prolongamento do intervalo QTc não está associado apenas com isquemia miocárdica, mas com lesão miocárdica ligada à presença de áreas limitadas de necrose focal (micronecrose). Em concordância com nossos achados, Doven et al19 observaram uma relação direta entre a dispersão do QTc e os níveis de cTnT em pacientes com ácido úrico sulfídrico. 20 relataram que o prolongamento do intervalo QTc foi mais marcado em pacientes com IAM sem onda Q do que naqueles com IAM que não apresentavam evidências de lesão miocárdica.

Em 1990, Renkin et al21 documentaram sua experiência em uma série de pacientes com IAM e onda T negativa persistente que indicava a presença de atordoamento miocárdico. Curiosamente, o ECG empregado como exemplo em seu artigo, realizado antes da angioplastia coronária, revelou a presença de um intervalo QTc prolongado.

De alguma forma, a taxa de eventos em nossa série foi surpreendente, considerando que, na admissão, os pacientes apresentavam ECG normal ou anormal, mas sem novas alterações agudas de início. Além desta circunstância, eles também tinham um baixo escore médio de risco TIMI. Entretanto, todos os pacientes apresentavam uma série de fatores de risco e estavam assintomáticos na admissão; o curso clínico de 52,7% deles indicava a necessidade de angiografia coronariana, e 30% tinham IAM prévio. Vinte e um dos pacientes do grupo A apresentaram eventos clínicos e o intervalo QTc foi prolongado na admissão em 52% dos pacientes. Juntas, essas observações indicam que o intervalo QTc prolongado pode ser um bom preditor de risco cardiovascular e uma ferramenta de diagnóstico útil em pacientes que são admitidos no hospital com NSTEACS e ECG normal.

Uma questão de interesse que contradiz as afirmações publicadas por outros autores, que relataram a associação entre o aumento da dispersão do QTc e o início da morte por arritmia cardíaca em pacientes com doença arterial coronariana, nenhum dos participantes do nosso estudo teve arritmia ventricular grave ou morte arrítmica.22 Assim, o prolongamento do intervalo QTc em nossos pacientes foi um preditor de risco de isquemia, não de arritmia.

Limitações do estudo

O ponto mais fraco de nosso trabalho é provavelmente o número de pacientes, e isso poderia levar a resultados instáveis e ser a razão para a exclusão do escore TIMI e do cTnT, ambos preditores de prognóstico bem conhecidos, como variáveis independentes. A razão para incluir 55 pacientes foi que o recrutamento foi realizado em apenas 1 centro e os sujeitos tiveram que ser indivíduos com NSTEACS que, na admissão, tinham um ECG normal ou não apresentavam novas alterações de início quando a comparação foi feita com um ECG anterior realizado nos 6 meses anteriores. Este último ponto foi decisivo na hora de selecionar os pacientes. Tornou necessário o recurso ao estudo de um desfecho combinado, com o entendimento de que se a morte tivesse sido a única consideração, a população poderia ter sido muito maior.

Likewise, o período de acompanhamento foi curto (até 30 dias após a alta hospitalar), pois nosso objetivo desde o início foi avaliar o intervalo QTc como um preditor de risco logo após a alta hospitalar, sem descartar a possibilidade de variações nos resultados se tivéssemos proposto um período de acompanhamento mais longo. Em qualquer caso, será necessário, no futuro e com uma série maior de pacientes, confirmar esses resultados, que podem ter sido influenciados por outros fatores, não contemplados nessa população de pacientes.

CONCLUSÕES

Nossos dados indicam que o prolongamento do intervalo QTc em pacientes com NSTEACS com ECG normal ou que não mostram novas alterações isquêmicas agudas de início é um preditor independente de risco cardiovascular, e que 0,458 segundos pode ser o ponto de corte a ser considerado.

O objetivo deste estudo é chamar a atenção para uma nova abordagem que pode ser disponibilizada em qualquer ambiente cardíaco de emergência. Entretanto, estamos cientes do fato de que estudos envolvendo maior número de pacientes serão necessários para confirmar e comparar o valor preditivo do intervalo QTc.

ABREVIATIONS
AMI: infarto agudo do miocárdio
cTnT: troponina cardíaca T
ECG: eletrocardiograma
NSTEACS: síndrome coronária aguda não-elevatória
QTc: intervalo QT corrigido
ROC: característica operacional do receptor
SD: desvio padrão
TIMI: trombólise no infarto do miocárdio UA: angina instável