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Discussão

Cyclosporin A é uma droga imunomoduladora/imunossupressora que inibe a actividade das células T-helper. Desde que as células T orquestram a maioria das respostas imunitárias crónicas, a ciclosporina tem amplos efeitos anti-inflamatórios (9). As suas indicações sistémicas incluem actualmente muitas doenças auto-imunes. Recentemente, a ciclosporina A como inibidor da calcineurina tem sido aplicada com sucesso no controle da dermatite atópica (DA) em cães (10-13).

A epidemiologia das neoplasias das glândulas perianais e sua relação com hormônios sexuais endógenos foi descrita em 472 cães (4). Neoplasias da glândula perianal são geralmente de crescimento lento e os adenomas são diagnosticados cerca de 4,5 vezes mais frequentemente que os carcinomas (14). Esses tumores ocorrem principalmente em cães machos e a manutenção dos receptores androgênicos nos adenomas da glândula perianal ao longo da progressão do câncer fornece evidências da dependência hormonal desses tumores (15). A ressecção cirúrgica incluindo castração em cães machos tem sido mais comumente usada para tratar adenomas da glândula perianal; entretanto, a incontinência fecal é uma complicação comum após a intervenção cirúrgica porque o músculo esfíncter anal contíguo à glândula perianal pode ser danificado durante a cirurgia. No presente caso, os clientes recusaram-se a castrar o cão para aproveitar mais oportunidades de reprodução; por isso, decidimos fornecer apenas tratamento médico com ciclosporina A, pelos seus efeitos anti-proliferativos. Estudos prévios demonstraram que a ciclosporina A inibe a biossíntese de testosterona in vivo (16) e in vitro (17). Sikka et al (18) relataram que a administração oral da ciclosporina A prejudica a síntese da testosterona principalmente pela inibição da função do eixo hipotálamo-pituitário. Um declínio na biossíntese de testosterona de forma dose-dependente é atribuível ao bloqueio da via de transdução de sinal (17). Sugerimos que a biossíntese de testosterona foi provavelmente suprimida neste caso após o uso da ciclosporina A. Uma diminuição no tamanho da glândula prostática neste cão pode ser devida à supressão da testosterona, que pode regredir a hiperplasia benigna da próstata (BPH). Assim, sinais clínicos de BPH (tenesmus, hematúria persistente ou intermitente, e sangramento) podem ser melhorados através da redução do nível de testosterona. Mas não houve mudança no comportamento sexual deste cão. Além disso, pensa-se que o adenoma da glândula perianal concorrente com a compressão retal pela HBP causou hematochezia neste cão.

Sjöholm (18) descreveu a propriedade inibitória da ciclosporina A na proliferação de células de insulinoma de rato, conteúdo de poliamina, e secreção de insulina. O mecanismo deste efeito anti-proliferativo é sugerido como sendo devido à citotoxicidade da ciclosporina A. A ciclosporina induz apoptose em tipos celulares relacionados por um mecanismo similar à inibição da calcineurina/fator nuclear de sinalização de células T ativadas (19,20). Mathews e Sukhiani (21) mostraram que a ciclosporina A foi eficaz em cães com fístulas perianais, o que é sugerido estar envolvido com uma anormalidade na função imunológica, mas o mecanismo exato é desconhecido (2,21,22). Hernández et al (23) revelaram que a ciclosporina A inibe a migração das células endoteliais primárias e a angiogênese induzida pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que contribui para a neovascularização do tumor e está aumentada em quase todos os tipos de câncer. Este fator de crescimento pertence a uma família que inclui o fator de crescimento da placenta (PGF), VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D, cada um dos quais interage com um receptor de tirosina quinase diferente. A sinalização através desses receptores é bloqueada pela ciclosporina A, o que resulta na inibição do crescimento tumoral (24).

No nosso caso, não houve evidência de inflamação na região periférica do adenoma. Na sua apresentação inicial a lesão foi ulcerada provavelmente como consequência da pressão produzida pela massa ocupante do espaço. A amostra da biópsia foi retirada de uma área não ulcerada da massa e as células inflamatórias não foram detectadas. A presença de um componente inflamatório, no entanto, não pode ser descartada uma vez que nem toda a massa foi excisada. A ciclosporina pode contribuir para a resolução da inflamação não só pela ação anti-inflamatória, mas também pela diminuição da massa provavelmente por apoptose, mas o mecanismo real não é compreendido.

Embora os cães sejam menos suscetíveis aos efeitos colaterais da ciclosporina A que outros animais baseados em estudos de toxicidade em ratos, camundongos, coelhos e cães (25), os cães podem excepcionalmente experimentar hiperplasia gengival e papilomatose, vómitos, diarreia, bacteriúria, infecções bacterianas da pele, anorexia, hirsuitismo, agitação involuntária, nefropatia, supressão da medula óssea e dermatose linfoplasmatóide em doses diárias de 20 a 30 mg/kg (26).

Potenciais efeitos colaterais em animais devido à ciclosporina Uma terapia pode ser esperada ao nível de vários efeitos colaterais relatados em humanos. A hipertricose ocorre em 50% a 80% dos receptores de transplantes humanos que tomam ciclosporina (27). Dor óssea aguda, inchaço articular e paraestesia de membros têm sido relatados em humanos que tomam ciclosporina após transplante renal ou para doenças imuno-mediadas (28). Patricelli et al (29) relataram que a manqueira em cães recebendo ciclosporina tem sido associada com artrite séptica e possivelmente a recidiva de panosteíte. Efeitos neuropsicológicos, incluindo tremor, dores de cabeça, depressão, ansiedade, confusão e sonolência, foram relatados em humanos que receberam ciclosporina (30).

Porque nunca houve estudos sobre os efeitos da ciclosporina no adenoma da glândula perianal em animais, os autores foram guiados pela dosagem e duração relatada em pesquisas sobre fístula perianal em cães. O período ideal de dosagem e terapia para o adenoma perianal, portanto, deve ser mais estudado. Entretanto, podemos considerar vários planos terapêuticos de dosagem de ciclosporina com base em estudos anteriores. Primeiro, a ciclosporina A é mais comumente administrada oralmente com uma dose diária de 5 mg/kg para tratar dermatite atópica em cães (31,32). Apesar do efeito benéfico da ciclosporina A, o alto custo da ciclosporina A proíbe seu uso em muitos casos que requerem manejo a longo prazo. A aplicação da ciclosporina A combinada com cetoconazol tem sido estudada em cães com fístula anal (33). O cetoconazol é relatado para estender a meia-vida da ciclosporina A de maneira dose-dependente, reduzindo a dose de ciclosporina A necessária para manter as concentrações séricas terapêuticas em 56% a 90% (34).

Estrogênio pode ser considerado como um tratamento médico para suprimir a testosterona no adenoma da glândula perianal quando os donos recusam a castração. Entretanto, a supressão da medula óssea e a anemia anaplásica fatal são efeitos colaterais graves da terapia com estrogênio. Recentemente, o gluconato de zinco/arginina, tornou-se disponível para a castração química de filhotes machos de 3 a 10 meses de idade. O zinco causa atrofia testicular e diminui a espermatogênese com redução simultânea da concentração de androgênio quando injetado no parênquima testicular (35).

Cyclosporin A foi administrado por 5 wk no presente caso. Este cão mostrou lesão perianal moderadamente melhorada e remissão completa dos sinais clínicos simultâneos. A ausência de sinais clínicos permaneceu estável por 6 meses, possivelmente devido aos efeitos anti-proliferativos e ação anti-inflamatória da ciclosporina A, como descrito acima. Informações sobre mecanismo e ação da ciclosporina no adenoma da glândula perianal e outras formas de tumores caninos são necessárias em estudos em larga escala.

Em conclusão, este é o primeiro relato que descreve o manejo e prognóstico do adenoma da glândula perianal com administração a longo prazo da ciclosporina A sem radioterapia e ressecção cirúrgica. O objetivo deste estudo foi determinar se a administração de ciclosporina sistemicamente poderia reduzir a atividade proliferativa do adenoma da glândula perianal em um cão. CVJ