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IUSDEC E A MODULAÇÃO DA AROUSAL E CONSOLIDAÇÃO

Outros compostos, além de aminas, podem modificar a retenção de memória seguindo uma relação dose-efeito bifásico não linear, provavelmente agindo nos níveis emocionais de excitação interagindo no sistema de epinefrina plasmática norepinefrina. Por exemplo, uma relação próxima entre aminas e endorfinas ou níveis de glicose tem sido relatada repetidamente (Gold and Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Não surpreendentemente, tem sido sugerido que existe uma relação entre os níveis destes compostos e a excitação. É bastante interessante que a inversão do efeito na retenção de memória em altas dosagens de epinefrina se deva ao fato de que a epinefrina causou a liberação de β-endorphins nessas dosagens (Introini-Collison e McGaugh, 1987). As endorfinas, administradas sistematicamente no rato, causaram a interrupção da retenção de evitação passiva e facilitaram a extinção da evitação ativa, após uma IUSDEC (Gaffori e De Wied 1982). Uma prova bastante clara de que o comprometimento da memória induzido por altas doses de epinefrina é devido à liberação de peptídeo opióide foi a demonstração de que este efeito foi bloqueado por naloxona (Introini-Collison e McGaugh 1987). Por outro lado, a administração sistêmica de antagonistas opióides, por si só, causou um aumento da memória, seja em um teste passivo de prevenção no rato (Introini-Collison e McGaugh 1987) ou na memória de reconhecimento no macaco (Aigner e Mishkin 1988). O efeito procognitivo seguiu um IUSDEC.

Foi sugerido que os efeitos da epinefrina na memória poderiam ser mediados, pelo menos em parte, pela liberação de glicose (Gold, 1988). Injeções sistêmicas pós-treinamento de glicose produzem efeitos não-lineares, dose-dependentes na retenção inibitória, similares aos relatados após a administração de epinefrina (Gold, 1986). Além disso, os níveis plasmáticos de glicose medidos logo após o treinamento variam de acordo com a intensidade do choque dos pés utilizado no treinamento. Curiosamente, a administração sistêmica de glicose pós-treinamento melhorou o desempenho de retenção de uma resposta de habituação em campo aberto no mouse, enquanto a administração de insulina agiu de forma oposta. Os efeitos de ambos os compostos seguiram uma IUSDEC (Kopf e Baratti 1999). Como a glicose entra prontamente no cérebro, pode ser que a glicose afete a memória afetando diretamente os glucorreceptores cerebrais (Oomura et al., 1988). Além disso, a administração de glicose cerebroventricular pós-treinamento produz efeitos dose-dependentes na retenção (Lee et al., 1988).

Facilitação dos processos de memória é relatada quando a anfetamina é administrada logo após uma experiência de treinamento. De forma semelhante a vários outros agentes adrenérgicos, a administração sistêmica de anfetaminas exerce uma ação IUSDEC sobre os processos de memória. Em estudos iniciais, a facilitação da memória foi relatada após a administração de anfetaminas pós-treinamento em dosagens baixas: dosagens mais altas se mostraram ineficazes para alterar uma resposta de discriminação competitiva (Krivanek e McGaugh 1969). Da mesma forma, altas doses de anfetaminas pós-treinamento resultaram em interrupção da memória em um paradigma de prevenção inibitória de um único julgamento (Weissman, 1967). A anfetamina atua através de mecanismos periféricos de catecolamina: a administração central da anfetamina não afetou a retenção (Martinez et al., 1980).

É bem conhecido que a excitação emocional também ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenocortical, elevando os níveis plasmáticos de corticosterona. Amplas evidências indicam que os glicocorticoides influenciam na consolidação da memória a longo prazo (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). Tem sido demonstrado que seus efeitos na memória seguem uma relação de forma invertida U. A administração aguda de corticosterona influencia o déficit de memória espacial induzido pela adrenalectomia em ratos adultos de forma bifásica (McCormick et al., 1997). A administração aguda pós-treinamento de baixas doses de glicocorticóides melhora a consolidação da memória, de forma altamente similar à da epinefrina na memória espacial (Sandi et al., 1997) e no condicionamento do medo (Pugh et al., 1997; Cordero e Sandi 1998). Por outro lado, parece que os sistemas hormonais adrenérgicos e glucocorticóides interagem, influenciando a consolidação da memória. De fato, o bloqueio da resposta ao estresse da corticosterona, por meio do inibidor de síntese de corticosterona metyrapone, previne o aumento da retenção inibitória induzida pelas injeções de epinefrina pós-treinamento ou exposição ao estresse psicológico (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999).

Em humanos, a relação IUSDEC relatada entre os níveis de glicocorticóides e a função cognitiva foi explicada como devido ao aumento da excitação. Variações circadianas do efeito da administração oral de corticosterona em um teste de memória livre em humanos jovens foram medidas (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). A administração de corticosterona suprimiu o aumento do desempenho cognitivo pela manhã quando os níveis endógenos de corticosterona estão no seu auge, enquanto que não teve efeito no desempenho cognitivo quando administrada à noite, quando a corticosterona está na concentração mais baixa. Provavelmente os níveis elevados de corticosterona endógena pela manhã corresponderam ao pico da função de forma invertida U entre os níveis de corticosterona e o desempenho cognitivo, e a administração de corticosterona nessa altura deslocou o desempenho para uma diminuição. Pelo contrário, a administração de corticosterona à noite (a níveis baixos de corticosterona endógena) pode não ter sido suficiente para aumentar o desempenho cognitivo em direção ao pico da função de forma invertida U influenciando os processos de excitação e atenção seletiva. A relação forma invertida U entre corticosteróides e memória levou à questão de se este processo envolve processos opostos ou sinérgicos que poderiam ser mediados pelos dois tipos de receptores de esteróides adrenais relatados como existentes no cérebro: receptores de corticoides minerais (Tipo I) e receptores de glucocorticóides (Tipo II). Quando o desempenho no plasma em Y de ratos administrados com antagonistas receptores tipo I ou tipo II foi medido, apenas o grupo tratado com antagonistas tipo II mostrou desempenho de memória espacial prejudicado (Conrad et al., 1996). Sucessivamente os autores mostraram que se um IUSDEC explica os resultados obtidos com o desempenho da memória em diferentes doses de corticosterona, ele pode estar relacionado apenas à ativação do receptor Tipo II (Conrad et al.., 1999).

O relatório de que os efeitos do glicocorticóide sobre a consolidação da memória dependem do conteúdo emocionalmente excitante da estimulação administrada (Sandi, 1998; Buchanan e Lovallo 2001), é consistente com extensas evidências indicando que a ativação noradrenérgica na amígdala está envolvida na mediação dos efeitos do glicocorticóide sobre a consolidação da memória (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). A infusão na amígdala basolateral, imediatamente após o treinamento, do agonista específico tipo II RU28362 melhora o desempenho de retenção, enquanto a infusão do antagonista tipo II RU38486 prejudica o desempenho de retenção (Roozendaal e McGaugh 1997). Lesões seletivas deste núcleo aumentam a retenção induzida por injeções sistêmicas de dexametasona pós-treinamento (Roozendaal e McGaugh 1996). Assim, os efeitos do glicocorticóide na consolidação da memória dependem da função amígdala basolateral. Além disso, grupos de células noradrenérgicas do núcleo do trato solitário e do locus coeruleus expressam altas densidades de receptores tipo II (Harfstrand et al., 1987). A ativação pós-treinamento desses receptores nos grupos de células noradrenérgicas do núcleo do trato solitário induz ao aumento da memória (Roozendaal et al., 1999). Como lembrado acima, este núcleo projeta-se diretamente para a amígdala e a infusão de um antagonista doadrenoceptor β no núcleo basolateral bloqueia este realce de memória induzido por glicocorticóides (Roozendaal et al., 1999).

Não todos os agentes que influenciam a memória, presumivelmente agindo em níveis de excitação, agem através de mecanismos adrenérgicos periféricos. Injeções subcutâneas pós-treinamento do ACTH afetam o desempenho posterior da retenção de retenção. Os efeitos sobre a memória são dependentes da dose; o pós-treinamento imediato, administrações sistêmicas de doses moderadas de ACTH aumentam e doses maiores prejudicam o armazenamento da memória em um paradigma de prevenção passiva no rato (Gold e van Buskirk 1976). Foi demonstrado que a interação do ACTH com o nível de estresse relacionado ao treinamento é bastante semelhante ao das aminas: uma única administração de ACTH após o treinamento aumentará a retenção após o treinamento com um choque fraco e prejudicará a retenção do treinamento com um choque forte (Gold e Zornetzer 1983). Mas, por outro lado, as injeções sistêmicas de ACTH não produzem alterações confiáveis nos níveis plasmáticos de epinefrina e norepinefrina. O ACTH, então, não inicia atividade adrenomedular ou simpática que normalmente seguiria um choque de pés, e este hormônio deve, portanto, agir através de outros mecanismos (provavelmente centrais) (McCarty e Gold, 1981). A administração cerebroventricular ACTH quer após o treino quer 1 h antes dos testes de retenção melhorou ou perturbou a resposta de prevenção passiva no rato de acordo com os níveis dosago-arousal (Sahgal et al., 1983).

Similiarmente, os efeitos da vasopressina na aprendizagem e memória foram discutidos como devido à modulação do nível de excitação emocional (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). De fato, os resultados inicialmente relatados mostrando que a administração de vasopressina pós-treinamento facilitou processos de memória de forma dose-dependente, foram apresentados como prova de que a vasopressina aumentou peculiarmente a capacidade mnemônica (De Wied et al., 1976). Investigações posteriores mostraram que este efeito presumivelmente era devido a modificações excitantes. Sahgal et al., (1983) descobriram que a administração cerebroventricular de vasopressina após o julgamento melhorou o desempenho de alguns ratos em uma tarefa de prevenção passiva, enquanto prejudicou a de outros, e argumentaram que a vasopressina exógena pode aumentar o estado de excitação dos ratos. Assim, a relação entre os níveis de aminas e a intensidade do choque sugere que se um animal está em estado de baixa excitação antes do tratamento com vasopressina, então um aumento na excitação facilitará o desempenho. No entanto, se o animal estiver num estado óptimo ou de alta excitação, um aumento adicional da excitação irá prejudicar o desempenho. Foi proposto que a vasopressina pode estar envolvida na seleção de um estado de alta excitação, ou na regulação da excitação pelo feixe dorsal noradrenérgico (Sahgal 1984). Finalmente, a oxitocina, outro produto neurosecretor do sistema hipotálamo-neuro-hipofisário, parece ter efeitos opostos aos da vasopressina. A ocitocina prejudica o desempenho da prevenção passiva após a administração sistêmica pós-trial e esse efeito é dose-dependente de maneira bifásica (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Como afirmado na Introdução, em vários artigos não é discutida ou apresentada a hipótese de uma relação entre IUSDEC e o estado de excitação emocional. Por exemplo, verificou-se que a administração de D-cycloserine (um agonista do NMDA) melhora a memória de reconhecimento em macacos, após a administração sistêmica pré-teste (Matsuoka e Aigner 1996) e que γ-L-glutamyl-L-aspartate e D-2-amino-5-fosfonovalerate (ambos antagonistas do NMDA) após a administração intracerebroventricular pós-teste perturba a retenção de uma resposta ativa de evitação no rato (Mathis et al., 1991). A administração intracerebroventricular pós-treinamento de 2-deoxi-D-galactose (fucosilação da glicoproteína antagonizante composta) perturba a retenção de uma resposta de prevenção passiva no rato (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). A administração sistêmica pré-treinamento da minaprina nootropo melhora uma resposta ativa de prevenção no rato (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). A administração intracerebroventricular do neuropeptídeo PACAP-38 melhora a resposta de prevenção passiva no rato (Sacchetti et al., 2001). O mesmo composto elicita um efeito dose-resposta similar na excitabilidade de uma preparação in vitro de fatia hipocampal de rato (Roberto et al., 2001). A administração intrahipocampal pós-treinamento de nifedipina (um bloqueador de canal Ca++ da classe das dihidropiridinas) aumenta a retenção de inibidores de desabituação no rato (Lee e Lin 1991; Quevedo et al., 1998). Em todos estes casos, os autores descreveram um IUSDEC, mas não discutiram os seus possíveis mecanismos. Em alguns casos, essa descoberta foi explicada simplesmente sugerindo a desregulamentação ou tolerância. No caso dos inibidores de colinesterase, a hipótese de que a ativação de autorreceptores pré-sinápticos pode desempenhar um papel na redução da atividade desses compostos foi avançada (Braida et al., 1998). Em um estudo inicial, foi relatado que a administração sistêmica pós-treinamento da fisostigmina afeta o processamento da memória de uma tarefa de aprendizado do labirinto appetitivo em ratos, novamente seguindo uma tendência da IUSDEC (Stratton e Petrinovich 1963). Da mesma forma, foram encontrados inibidores mais recentes de acetilcolinesterase (MF201, MF268) para antagonizar amnésia induzida pela escopolamina de tarefas de memória espacial no rato em dosagens baixas mas não altas (administração oral pré-trial) (Braida et al, 1996, 1998), como ocorreu com outros agonistas colinérgicos e inibidores da colinesterase, que melhoram o desempenho em baixas doses, mas são ineficazes em doses mais altas (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite e Thal 1995).