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Diagnóstico diferencial morfológico

Na glomerulosclerose diabética difusa e nodular, a correlação clinicopatológica com uma história de diabetes mellitus é essencial para um diagnóstico preciso. O diagnóstico diferencial da glomerulosclerose diabética difusa é amplo e inclui a glomerulonefrite imunocomplexa como a nefropatia IgA/Henoch-Schönlein purpura, glomerulonefrite lúpica, glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) e glomerulonefrite membranosa (tabela 11). A maioria destas condições é facilmente distinguida da nefropatia diabética por microscopia ligeira e avaliação ultra-estrutural. Ao nível da microscopia da luz, a hialinose arteriolar é geralmente menos grave do que na nefropatia diabética, e afecta as arteríolas aferentes com a poupagem das arteríolas eferentes.

O diagnóstico diferencial da glomerulosclerose nodular diabética inclui diversas condições como idiopatia crônica e MPGN secundária tipo I e II, amiloidose, doença de deposição de imunoglobulina monoclonal, glomerulopatias fibrilares e imunotactoides, glomerulonefrite fibronectina, crioglobulinemia mista, glomerulosclerose nodular idiopática, nefropatia hipertensiva e arterite Takayasu (tabela 22).). Estas entidades podem normalmente ser facilmente distinguidas da glomerulosclerose nodular diabética. Casos difíceis requerem um exame histopatológico meticuloso e a utilização de ferramentas de diagnóstico por imunofluorescência e microscopia electrónica, bem como uma boa correlação clínica.

MGNMFI ou secundária tipo I crônica idiopática é caracterizada por expansão mesangiana difusa e global, intensa proliferação endocapilar e acentuação lobular com espessamento difuso do GBM, que exibe duplo contorno facilmente identificado em PAS e manchas de prata metenamina18 (fig. 5A5A). A imunofluorescência apresenta alça capilar granular difusa e coloração mesangial de C3, com ou sem coloração para IgG e IgM. Presença de depósitos mesangial e subendotelial densos de electrões por via ultra-estrutural (fig. 5B5B). No MPGN tipo II (doença de depósito denso), as características microscópicas de luz e de imunofluorescência são semelhantes ao MPGN tipo I, mas ultra-estruturais, a doença é caracterizada pela presença de grandes depósitos intramembranosos, frequentemente descontínuos e densos de elétrons.19

A amiloidose renal é geralmente associada com amiloidose sistêmica, e é caracterizada pela deposição de material proteico vermelho positivo, acelular, eosinofílico do Congo que mostra uma birefringência verde maçã característica sob luz polarizada no mesangium, GBM, tubulointerstium e vasos sanguíneos (fig. 6A,B6A,B). Há deposição de fibrilação amilóide plissada em β, geralmente dos tipos de cadeia ligeira amilóide (AL) ou amilóide associada (AA). O aspecto morfológico da amiloidose renal mostra um amplo espectro de alterações. Varia desde uma expansão mesangiana mínima até depósitos amilóides maciços, com glomerulosclerose nodular não proliferativa e não-inflamatória. A qualidade da coloração na PAS é tipicamente mais pálida do que a matriz mesangial na glomerulosclerose diabética. Na cadeia leve amilóide, a imunofluorescência tipicamente mostra coloração para κ ou λ cadeia leve, e ausência de coloração para cadeias pesadas de imunoglobulina. A microscopia eletrônica mostra os agregados característicos das fibrilas amilóides de orientação aleatória e sem ramificações que medem de 8-12 nm de diâmetro (fig. 6C6C). O derrame do processo do pé em porções sobrepostas do glomérulo com deposição amilóide está comumente presente.20

A doença de depósito de imunoglobulina monoclonal não amilóide (MIDD) é caracterizada por depósitos de anticorpos de cadeia leve ou de cadeia pesada dentro da GBM, TBM renal e vasos sanguíneos. A MIDD abrange três subtipos relacionados, dependendo dos componentes da imunoglobulina depositada: doença de depósito de cadeia leve, doença de depósito de cadeia pesada e doença de depósito mista de cadeia leve e de cadeia pesada.21 A MIDD é normalmente, mas nem sempre, associada a discrasias de plasmócitos. Por microscopia ligeira, todos os subtipos compartilham características histológicas semelhantes. O achado histológico mais comum é a glomerulosclerose nodular, que não pode ser distinguida da glomerulosclerose nodular diabética clássica21,22,23 (fig. 7A7A). Algumas características microscópicas leves sutis, como a distribuição regular dos nódulos escleróticos em um determinado glomérulo, a positividade da coloração PAS e a coloração negativa de prata metenamina nos nódulos escleróticos (tabela 33), podem ser de alguma ajuda para diferenciar a glomerulosclerose MIDD da glomerulosclerose diabética por microscopia leve. Além disso, o TBM é espessado por uma deposição característica de material refratário e eosinofílico PAS-positivo em forma de fita.22 A imunofluorescência é essencial para o diagnóstico definitivo da MIDD; dependendo do subtipo de MIDD, há uma coloração difusa e linear da GBM e TBM com cadeias monoclonais de imunoglobulina leve ou pesada (ou mista) (fig. 7B7B). Na maioria dos casos de doença de deposição em cadeia leve, os depósitos são compostos por κ cadeia leve (κ a λ razão 9:1),20 e nos casos de doença de deposição em cadeia pesada, predomina a IgG γ-cadeia pesada.24,25 O exame ultra-estrutural do MIDD mostra uma faixa contínua de depósitos granulares-podderíferos densos em elétrons no aspecto interno do MIDD (fig. 7C7C), nos nódulos mesangianos, e particularmente nos casos de doença de deposição da cadeia de luz, no aspecto externo do MIDD. Um grau variável de espessamento e enrugamento irregular da GBM, e o derrame do processo dos pés está normalmente presente.

Cryoglobulinas são definidas como imunoglobulinas circulantes que precipitam quando o soro é incubado a uma temperatura de <37°C e re-dissolvem no aquecimento. A crioglobulinemia é classificada em três tipos. A crioglobulinemia do tipo I é caracterizada pela presença de uma imunoglobulina monoclonal pura, tipicamente IgM ou menos frequentemente IgG, e normalmente está associada a mieloma múltiplo, doença de Waldenström e outras doenças linfoproliferativas. A crioglobulinemia mista (tipo II e tipo III) é caracterizada pela presença de mais do que uma classe de imunoglobulinas. A crioglobulinemia tipo II é o tipo mais comum e caracteriza-se pela presença de complexos imunitários que contêm complexos de IgM monoclonal com actividade de factor reumatóide, e IgG policlonal. A crioglobulinaemia tipo III caracteriza-se pela presença de complexos imunológicos formados por mais do que uma imunoglobulina policlonal (normalmente IgM policlonal com actividade de factor reumatóide e IgG policlonal).26 Ambos os tipos II e III de crioglobulina estão associados a uma variedade de desordens clínicas, principalmente a infecção pelo vírus da hepatite C, e desordens auto-imunes. A glomerulonefrite crioglobulinaêmica é encontrada em 25-35% dos pacientes com crioglobulinemia.20,27 O padrão histológico mais comum para lesão renal é uma glomerulonefrite membranoproliferativa, com acentuação lobular e glomerulosclerose nodular em casos crônicos.28 A presença de proliferação intracapilar, infiltrados proeminentes de células inflamatórias monocitárias intracapilares, depósitos homogêneos de crioglobulina PAS-positiva e duplo contorno (aspecto tram-track) da GBM são características morfológicas úteis para distinguir a glomerulonefrite crioglobulinaémica da glomerulosclerose nodular diabética. A microscopia de imunofluorescência mostra a presença das imunoglobulinas IgM, IgG e C3 dentro dos depósitos de crioglobulina. A microscopia eletrônica mostra a presença de depósitos mesangianos e subendoteliais, bem como de trombos de crioglobulina luminal capilar e infiltrados leucocitários proeminentes.

Glomerulonefrite fibrilar e glomerulonefrite imunotactóide são duas entidades intimamente relacionadas, caracterizadas por depósitos fibrilar vermelho-negativo do Congo. Ambas as doenças têm diversos padrões morfológicos, podendo apresentar-se como uma glomerulonefrite difusa proliferativa ou membranoproliferativa, e marcada expansão mesangiana com acentuação lobular e glomerulosclerose nodular semelhante a nefropatia diabética nodular (fig. 8A8A). A imunofluorescência e a microscopia electrónica são importantes para um diagnóstico preciso e para separar estas entidades de outras causas de esclerose nodular. A glomerulonefrite fibrilar é caracterizada ultra-estruturalmente pelo depósito mesangial e GBM de depósitos fibrilares de orientação aleatória, sem ramificações, que variam de 16 a 24 nm de diâmetro. Na microscopia de imunofluorescência, esses depósitos são compostos predominantemente de IgG policlonal, com restrição isotipo γ-1 e γ-4, e C3.29 Na glomerulonefrite imunotactoide, os depósitos fibrilares podem ser intramembranosos, subepiteliais, subendoteliais e no mesangium, contêm estruturas microtubulares maiores com centros ocos, que tipicamente variam em medidas de 20 a 50 nm,29,30 e estão dispostos em matrizes paralelas organizadas (fig. 8B8B). A avaliação da imunofluorescência mostra deposição predominante de IgG monoclonal com κ ou λ restrição da cadeia de luz no mesangium e ao longo de loops capilares glomerulares.31 A glomerulopatia por fibronectina é uma doença autossômica rara e dominante, caracterizada por marcada expansão mesangiana devido à deposição maciça de fibronectina e acentuação hipocelular lobular proeminente dos tufos glomerulares (fig. 9A9A). Os nódulos glomerulares são PAS-positivos, mas as manchas de prata e vermelho Congo são negativas (fig 9B9B). Ultrastruturalmente, a fibronectina glomerulopatia é caracterizada por grandes depósitos mesangianos e subendoteliais densos de elétrons (fig 9C9C);); os depósitos são granulares, com ou sem subestruturas fibrilares. A expressão da imunoperoxidase glomerular da fibronectina é essencial para o diagnóstico (fig. 9D9D).32,33

Glomerulosclerose nodular idiopática (ING) é uma entidade clinicopatológica distinta e incomum, com características microscópicas e ultraestruturais leves semelhantes às da glomerulosclerose diabética nodular, mas sem evidências de metabolismo glicêmico anormal.34,35 Está fortemente associada ao tabagismo e à hipertensão prolongada.36 Na microscopia leve, o ING caracteriza-se por glomerulomegalia, glomerulosclerose mesangial nodular (fig. 1010),), arteriolosclerose hialina aferente e eferente, esclerose arterial e grau variável de fibrose intersticial e atrofia tubular. Gotas capsulares, uma lesão outrora pensada especificamente para a nefropatia diabética, também pode ser vista. A imunofluorescência mostra coloração linear de GBM e TBM para IgG e albumina, e ausência de depósitos imunológicos. Ultrastruturalmente, há expansão da matriz mesangial, espessamento difuso da GBM e epitelial do pé visceral. Não há depósitos fibrilares ou densos de elétrons. A imunoperoxidase para antígenos endoteliais mostra um padrão diferente de vascularização mesangial em ING não visto em nefropatia diabética. A ausência de diabetes melito após uma história clínica e investigações detalhadas, e a exclusão de outras causas de glomerulosclerose nodular são pré-requisitos para o diagnóstico de ING, pois os achados morfológicos são idênticos aos observados na nefropatia diabética.