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As mudanças evolucionárias na expressão gênica são determinadas principalmente pela seleção natural ou por forças aleatórias? Já se passaram cerca de 150 anos desde que Charles Darwin propôs que os organismos se adaptassem ao seu ambiente através do processo de selecção natural, no entanto o debate ainda está aceso, particularmente a nível molecular. A seleção darwiniana foi desafiada em 1983 pela teoria Kimura neutra da evolução molecular, que argumenta que a maioria das diferenças nas sequências de DNA (nucleotídeos) e proteínas (aminoácidos) dentro e entre espécies têm apenas um efeito seletivo menor ou nenhum efeito seletivo e que essas diferenças surgem através de processos principalmente aleatórios. As mutações a nível dos nucleótidos ocorrem de forma aleatória e regular. Algumas delas sobrevivem através de gerações, resultando em mudanças evolutivas “fixas” entre as espécies. Dois mecanismos potenciais podem levar à fixação de uma determinada mudança: a seleção natural, que favorece mudanças que transmitem uma vantagem seletiva, e eventos estocásticos (aleatórios), tais como a deriva genética (as flutuações aleatórias nas frequências genotípicas que ocorrem de geração em geração em pequenas populações).

Mutações de DNA podem levar a mudanças nos níveis de expressão gênica, algumas das quais podem transmitir uma vantagem seletiva a um organismo e, portanto, tornarem-se fixas através da seleção natural. Mas como a variação é produzida ao nível do genótipo, enquanto a seleção é pensada para operar em grande parte ao nível do fenótipo (ou seja, a manifestação física do genótipo), é razoável esperar que a seleção seja menos aparente ao nível da seqüência de DNA, e por extensão, ao nível da expressão gênica. A tecnologia Microarray tornou possível estudar sistematicamente níveis de expressão de milhares de transcrições (as cópias RNA do DNA que são traduzidas em seqüências de aminoácidos) e perguntar se a maioria das mudanças de expressão gênica fixadas durante a evolução entre espécies resultam de processos seletivos ou estocásticos.

Para investigar esta questão, Philipp Khaitovich e colegas analisaram as diferenças de transcriptoma observadas entre espécies de primatas e camundongos, assim como entre várias regiões cerebrais dentro de uma espécie. A equipe começou analisando os níveis de expressão de cerca de 12.000 genes no córtex pré-frontal de vários primatas, incluindo humanos. Se as mudanças evolutivas são causadas pelo acaso e não pela seleção natural, elas se acumularão em função do tempo e não em função de mudanças físicas ou comportamentais no organismo. E foi isso que os autores encontraram: as mudanças na expressão gênica entre as espécies progrediram linearmente com o tempo, sugerindo que a expressão gênica no cérebro dos primatas evoluiu em grande parte a partir de processos aleatórios introduzindo mudanças seletivamente neutras, ou biologicamente insignificantes.

Segundo a teoria da evolução neutra, as mesmas forças determinam a taxa de evolução tanto dentro das espécies como entre elas porque processos aleatórios similares estão em ação em ambos os níveis. Consequentemente, os genes que variam mais dentro das espécies devem ser mais propensos a variar entre espécies. Comparando os níveis de expressão dos genes de acordo com a sua variação dentro dos humanos, os autores mostraram que os genes com alta variação entre humanos mudaram significativamente mais rápido entre espécies do que os genes com baixa variação entre humanos. Os autores também compararam mudanças observadas em genes com mudanças observadas em pseudogenes (genes que ao longo do tempo evolutivo adquirem uma mutação que os torna não funcionais) e não encontraram diferença significativa entre os dois, sugerindo novamente que a maioria das mudanças de expressão não tem significado funcional.

Embora sua análise não possa excluir um papel para a seleção natural, todos os resultados são consistentes com um modelo neutro de evolução transcriptométrica. Isto significa que a maioria das diferenças de expressão gênica dentro e entre espécies não são adaptações funcionais, mas seletivamente neutras e que não seremos capazes de explicar as diferenças entre espécies com base na variação da expressão gênica em geral.

Além de examinar as diferenças de expressão gênica em um determinado tecido entre espécies, os autores também discutem a evolução de diferentes tecidos dentro de uma espécie. O cérebro humano é composto por regiões que diferem em função e histologia (estrutura microscópica). Cada uma destas regiões adquiriu uma diferença funcional ou histológica que a separou de suas regiões irmãs em algum momento de nosso passado evolutivo. Os autores mostram que a quantidade de mudança entre regiões se correlaciona com os tempos de divisão dos tecidos estimados por outros métodos. Se este achado se aplicar a outros tecidos dentro e fora do cérebro, pode fornecer um método para reconstruir a evolução dos tecidos dentro de uma espécie.