Zabijanie raka przez układ odpornościowy

Jedną z mylących cech raka od dawna jest to, że zazwyczaj aktywny patrol organizmu przeciwko wirusom ma tendencję do pozostawiania śmiertelnie groźnych komórek rakowych w spokoju, by się rozwijały, mutowały i rozprzestrzeniały.

Układ odpornościowy ma ten ślepy punkt z założenia – układ odpornościowy, który ma zdolność do atakowania samego siebie, prowadzi do chorób autoimmunologicznych, więc jako ochrona odgradza własną tkankę.

Przez dziesięciolecia naukowcy zakładali, że rak jest poza zasięgiem naturalnych mechanizmów obronnych organizmu. Ale po dekadach sceptycyzmu, że układ odpornościowy można wyszkolić, aby wykorzenić i wyeliminować te złośliwe komórki, nowa generacja leków dowodzi, że jest inaczej.

Leczenie polega na podawaniu przeciwciał, które wzmacniają układ odpornościowy, aby rozpoznawał komórki rakowe i atakował je. Co więcej, ponieważ układ odpornościowy ma wbudowaną pamięć, kontynuuje walkę z komórkami nowotworowymi, więc odpowiedź może być bardziej długotrwała i kompletna.

Trick polega na tym, że to leczenie nie działa dla wszystkich, a naukowcy nie rozumieją jeszcze dlaczego. Ale kiedy już zadziała, wyniki są szczególnie imponujące.

„Chociaż istnieje 30-letnia historia ludzi i instytucji próbujących opracować metody immunoterapii raka, to dopiero w ciągu ostatnich 10 lat udało nam się przebić i wpłynąć na raka za pomocą immunoterapii” – powiedział dr Jeffrey Bluestone, wicekanclerz UC San Francisco.

„Myślę, że jesteśmy w punkcie zwrotnym, jeśli chodzi o immunoterapię” – dodał. „To będzie rewolucyjne i wpłynie na to, jak podchodzimy do raka przez najbliższe lata.”

Ostatnia nadzieja

Miała trzy operacje w szybkim tempie w swoim rodzinnym mieście Grand Junction, Colo…, które usunęły guzy z jej głowy, ale nie zapobiegły ich powrotowi i szybkiemu rozprzestrzenieniu się na jej szyję i węzły chłonne.

W dniu, w którym wróciła do domu ze szpitala po trzeciej operacji w czerwcu tego samego roku, jej mąż miał rozległy udar i zmarł tydzień później.

„To było lato z piekła rodem, było tak, jakby wszystko się skończyło” – wspominała. „Kiedy mój mąż zmarł, a mój rak powrócił, to było tak, jakby świat się skończył, mój świat się skończył. To było po prostu kompletne zniszczenie.”

To nie był pierwszy bout Hollowell z rakiem, po przeżyciu raka piersi i jelita grubego 30 lat temu. Tym razem, po nieudanych operacjach i z szybko rozprzestrzeniającym się rakiem, uznała, że jej szczęście się skończy.

Lekarze zasugerowali, że jej jedyną nadzieją może być dołączenie do badania klinicznego obejmującego nowe leki immunoterapeutyczne.

Hollowell przeprowadziła się do San Rafael w Kalifornii, aby być z córką i została przyjęta do badania w UCSF pod kierunkiem Adila Dauda, dyrektora badań klinicznych nad czerniakiem w UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. Zaczęła dwutygodniowe IV przeciwciała, które celuje w inhibitor immunologiczny zwany PD-1 w czerwcu 2013.

„W ciągu miesiąca, moi lekarze mogli zobaczyć różnicę, a ja jestem teraz wolny od guza,” powiedziała. „Dla mnie, to był absolutny cud.”

Daud powiedział użycie przeciwciała PD-1 było „game-changer dla terapii czerniaka.” Zaledwie kilka lat temu około 10 procent jego pacjentów widziało, jak ich guzy kurczą się dzięki leczeniu immunoterapią; dziś wskaźnik odpowiedzi poprawił się do 30-50 procent. To w porównaniu z chemioterapią, która daje 10-procentowy odsetek odpowiedzi i może być rozwiązaniem krótkotrwałym.

Immunoterapia „nie jest rzeczą pewną nawet teraz, ale pozytywna odpowiedź staje się o wiele bardziej prawdopodobna z PD-1” – powiedział Daud. „Miejmy nadzieję, że stanie się to blokiem konstrukcyjnym, a my dodamy do niego i wyjdziemy poza 50-procentowy wskaźnik odpowiedzi w nadchodzących latach.”

Dla Hollowell, dwumiesięczne wycieczki do UCSF na leczenie mogą wkrótce się skończyć, jeśli jej skan PET pod koniec lutego nie pokazuje żadnych obecnych guzów.

„Czuję się naprawdę dobrze”, powiedziała. „Jedyną złą częścią jest to, że jestem trochę zmęczona, więc odpoczywam w ciągu dnia, ale dobrą częścią jest to, że żyję.”

Traktowanie pacjenta zamiast choroby

„Przez najdłuższy czas ludzie nie wierzyli, że to jest możliwe”, powiedział dr Lawrence Fong, profesor nadzwyczajny medycyny w UCSF i jeden z głównych badaczy Uniwersytetu w rozszerzającym się zastosowaniu immunoterapii.

„Teraz możemy leczyć raka, lecząc pacjenta, a nie chorobę” – powiedział. „To jest największa zmiana. Możemy leczyć raka bez dostarczania chemioterapii lub promieniowania w celu zabicia raka lub wykonywania operacji w celu pozbycia się guza.”

Badacze w UCSF i innych miejscach zidentyfikowali receptory komórkowe, takie jak CTLA-4 i PD-1, które działają jak hamulec na układ odpornościowy, ograniczając jego odpowiedź.

Dzięki zastosowaniu przeciwciał hamujących te receptory blokujące, co pozwala na bardziej aktywny i czujny układ odpornościowy, lekarze zaobserwowali znakomite odpowiedzi u pacjentów z przerzutowym czerniakiem i rakiem płuc, z których oba są prawie zawsze śmiertelne przy konwencjonalnym leczeniu. Immunoterapia okazała się również skuteczna w przypadku nowotworów pęcherza moczowego, prostaty, nerek i szpiku kostnego.

„To był radykalny pomysł: że organizm już posiada zdolność do pokonania raka, a rolą medycyny było znalezienie sposobu, aby pozwolić organizmowi na wykonanie uzdrawiającej pracy, do której jest naturalnie zdolny” – powiedział Fong. „Wszyscy wierzyliśmy, że to może zadziałać, ale bardzo niewielu przewidziało zmianę o 180 stopni, którą zaobserwowaliśmy w ciągu ostatnich dwóch lat.”

Odkąd dr James Allison opracował pierwszy lek, który zwiększył przeżywalność pacjentów z przerzutowym czerniakiem podczas pracy na UC Berkeley – przeciwciało przeciwko CTLA-4 o nazwie ipilimumab, które zostało zatwierdzone przez U.S. Food and Drug Administration w 2011 roku – to było jak drzwi się otworzyły.

W grudniu Allison – obecnie przewodniczący Wydziału Immunologii University of Texas MD Anderson Cancer Center – zdobył jedną z nagród 2014 Breakthrough Prize in Life Sciences za swoje przełomowe odkrycie. Max Krummel, PhD, który współtworzył ipilimumab podczas studiów w laboratorium Allisona, jest teraz profesorem patologii w UCSF.

Indeed, leczenie było gorącym tematem na ostatnich konferencjach dotyczących raka, a wszystkie najlepsze firmy farmaceutyczne rozwijają programy leków do immunoterapii. Magazyn Science ogłosił immunoterapię swoim najważniejszym przełomem 2013 roku.

Laboratorium UCSF Bruestone’a jako pierwsze pokazało, że CTLA-4 może wyłączyć atak komórek T układu odpornościowego podczas badania jego zastosowania do przeszczepów organów i chorób autoimmunologicznych, odkrycia, które pomogło utorować drogę do zastosowania Allisona do raka.

Podkreślił ciągłą rolę Uniwersytetu w popychaniu pola do przodu, w tym ostatniej pracy w terapii komórkowej, która wykorzystuje komórki macierzyste pobrane od pacjenta, koryguje mutację genu, która powoduje chorobę i zwraca „skorygowane genowo” komórki pacjentowi do terapii.

Ta praca jest częścią zaangażowania UCSF w medycynę precyzyjną, która ma na celu wykorzystanie bogactwa danych genomicznych, klinicznych i środowiskowych od pacjentów w celu opracowania bardziej skutecznych, a nawet zapobiegawczych terapii dla ludzkich chorób.

„To była morska zmiana, która była transformacyjna,” powiedział Bluestone, „nie tylko z punktu widzenia pacjenta, ale także dla naszego zrozumienia związku między rakiem a układem odpornościowym i jak leczyć chorobę.”

Pytania bez odpowiedzi dotyczące immunoterapii

Przy całym swoim sukcesie i obietnicach badacze wciąż nie wiedzą, dlaczego immunoterapia działa na niektórych pacjentów z rakiem, a na innych nie.

„Mamy pacjentów poddawanych immunoterapii, którzy żyją długo, a teraz możemy zacząć dowiadywać się dlaczego” – dodał. „Właśnie na tym skupiamy się teraz w laboratorium.”

W laboratorium Fonga, gdzie często współpracuje on z Ericem Smallem, MD, zastępcą dyrektora UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, jego zespół bada aktywność układu odpornościowego u pacjentów z rakiem prostaty, próbując określić, w jakich przypadkach odpowiedź immunologiczna jest aktywowana i czy limfocyty T atakują raka oraz dlaczego.

Jedną z najbardziej obiecujących dróg jest łączenie metod immunoterapii. Laboratorium Fonga pracuje obecnie nad kilkoma badaniami dotyczącymi leków do immunoterapii, w tym nad próbą połączenia sipueleucelu-T i ipilimumabu, która ma być kontynuowana przez kilka następnych lat.

W przypadku wielu agresywnych nowotworów w późnym stadium immunoterapia nie zastąpi tradycyjnych metod leczenia raka, takich jak chemioterapia, radioterapia i chirurgia, ale może być podejściem uzupełniającym, powiedział dr Lewis Lanier, przewodniczący Wydziału Mikrobiologii i Immunologii UCSF, który współpracuje z Fongiem przy badaniu, jak rak wpływa na naturalne reakcje układu odpornościowego.

„Chemioterapia może zmniejszyć guzy o 95 procent, ale jeśli zostanie ci tylko jedna komórka, może ona wrócić. Można więc użyć, aby kupić czas, aby naprawdę zmniejszyć guz, jeśli jest daleko zaawansowany, a następnie użyć leków immunologicznych”, powiedział Lanier.

Gdy u Roberta Bruce’a, z El Dorado Hills w Kalifornii, zdiagnozowano w marcu 2011 roku czerniaka w stadium IV, miał już guzy na płucach, żebrach i węzłach chłonnych.

Bruce powiedział, że jego rak nie był przypadkiem, w którym jego ciało go zdradziło, ale właściwie odwrotnie: „Zdradziłem swoje własne ciało.”

„Byłem osobowością typu A, zawsze zestresowany, a stres – jak wszyscy teraz wiemy – jest jednym z największych inhibitorów zdrowego układu odpornościowego”, powiedział. „I zawsze byłem jednym z tych, którzy wychodzili na słońce i opalali się. Moja córka mówiła: 'Tato, zastosuj filtr przeciwsłoneczny’, a ja odpowiadałem: 'Nie, to tylko rak skóry. Jeśli coś się stanie, mogą to po prostu wyciąć”. Byłem idiotą.”

Do czasu, gdy jego żona zauważyła paskudnie wyglądający pieprzyk na plecach i namówiła go, by pokazał go lekarzowi, rak dawał przerzuty na całe ciało.

Bruce przeszedł brutalną rundę biochemioterapii, połączenia tradycyjnej chemioterapii z immunoterapią. Leczenie nie przyniosło poprawy, a rokowania dla większości pacjentów w stadium IV wynoszą od sześciu do dziewięciu miesięcy.

Zaczął czytać o nowej generacji obiecujących leków na odpowiedź immunologiczną i został przyjęty do próby przeciwciała PD-1 Dauda w UCSF.

„W ósmym tygodniu dostałem pierwszy skan i wykazał on 20 do 30 procent redukcji obciążenia mojego guza,” powiedział Bruce. Po prawie roku złych, złych rzeczy, bez żadnych dobrych wiadomości, nagle zaczęły się kurczyć.”

Mięśnie i kości bolą go od leczenia, ale w porównaniu z wyniszczającą biochemoterapią, Bruce powiedział, że „to była bułka z masłem.”

Co dwa tygodnie obserwuje zmniejszanie się guzów, a teraz praktycznie ich nie ma.”

„Czuję się jak dziecko w Boże Narodzenie”, powiedział. „Mam 60 lat i już patrzyłem na to, co mnie ominie – wnuki, wszystkie tego typu rzeczy.

„Modliłem się o to i początkowo nie chodziło tylko o lekarstwo, ale o spokój i nadzieję. Każdy chory na raka prosi o nadzieję, że jeśli ten lek nie zadziała, to może utrzyma mnie na tyle długo, że znajdę następny lek, który to zrobi.”