Uterotonic Agents: An Update

US Pharm. 2011;36(5):HS-36-HS-40.

Ogólnie trzeci etap porodu rozpoczyna się wraz z urodzeniem płodu, a kończy wraz z urodzeniem łożyska i dołączonych do niego błon płodowych. Jeśli w trakcie lub po porodzie wystąpią jakiekolwiek oznaki komplikacji, klinicysta określi ryzyko i oceni sytuację. W związku z tym wiele autorytetów nazwało czwartą fazę porodu, która rozpoczyna się wraz z wydaniem łożyska i trwa kilka godzin. Najczęstszym powikłaniem w trzeciej i czwartej fazie porodu jest krwotok poporodowy (PPH). Mimo że wskaźniki śmiertelności okołoporodowej spadają, PPH pozostaje główną przyczyną śmiertelności okołoporodowej.1

W Stanach Zjednoczonych wskaźnik śmiertelności okołoporodowej wynosi około 7 do 10 kobiet na 100 000 żywych urodzeń. Statystyki krajowe sugerują, że około 8% tych zgonów jest spowodowanych PPH. Jednak statystyki Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) sugerują, że na całym świecie 25% zgonów matek jest spowodowanych PPH, co stanowi ponad 100 000 zgonów matek rocznie. Śmierć tych matek ma poważne następstwa dla noworodka i pozostałych członków rodziny.2

Jeśli komplikacje wystąpią w trakcie lub po porodzie, właściwy wybór i właściwe zastosowanie jednego lub dwóch środków uterotonicznych może opanować PPH i zmniejszyć śmiertelność matek nawet o 40%. Przez wiele lat środkiem uterotonicznym z wyboru była oksytocyna z dodatkiem lub bez dodatku metyloergonowiny. Ampułki metyloergonowiny są niestabilne w temperaturze pokojowej i dlatego wymagają specjalnych warunków przechowywania w temperaturze i świetle, aby pozostały skuteczne. Z drugiej strony, mizoprostol, doustny preparat analogu prostaglandyny (PGE1), jest głównym kandydatem ze względu na jego właściwości uterotoniczne; łatwość użycia jako preparat doustny (dopochwowy zwykle nie jest używany do PPH) lub doodbytniczy; stosunkowo niski koszt w niektórych obszarach; oraz stabilność w wysokiej temperaturze. Czwartym stosowanym środkiem jest karboprost, kolejny analog prostaglandyny o innych właściwościach. W niniejszym artykule dokonamy krótkiego przeglądu tych czterech leków i przyjrzymy się ich zaletom i wadom jako pierwszej linii terapii w leczeniu PPH.3

Oksytocyna (Pitocin)

Oksytocyna jest syntetyczną formą nanopeptydu produkowanego w tylnej części przysadki mózgowej. Pobudza ona (górny) aktywny segment myometrium do rytmicznych skurczów, co powoduje zwężenie tętnic spiralnych i zmniejszenie przepływu krwi przez macicę.

Dawkowanie: Syntetyczna oksytocyna jest dostępna w wielu różnych stężeniach i formach: 10 USP U/mL fiolka (1 mL), 20 U/1,000 mL LR/5% dekstrozy i 30 U/500 mL LR. Wszystkie mogą być przechowywane w temperaturze pokojowej.

W trzecim etapie porodu oksytocynę dozuje się w dawce 10 do 40 U/L płynu infuzyjnego i podaje jako wlew dożylny z szybkością 0,5 do 1 mU/min. Stężenie 30 U/500 ml jest stosowane do indukcji i augmentacji porodu za pomocą powolnej infuzji. Szybkość infuzji powinna być wystarczająca do utrzymania kurczliwości macicy. Okres półtrwania oksytocyny w osoczu wynosi od 1 do 6 minut, a odpowiedź kliniczna jest szybka po podaniu wlewu dożylnego. Podanie wlewu dożylnego wymaga użycia pompy infuzyjnej. Oksytocyna może być podana w postaci wstrzyknięcia domięśniowego (IM) (całkowita dawka 10 U) w przypadku krwawienia poporodowego, a odpowiedź kliniczna występuje w ciągu 3 do 5 minut. W leczeniu wspomagającym aborcji podaje się 10 do 20 mU/min do całkowitej dawki 30 U/12 h.1

Oksytocyna jest zgodna z heparyną, bursztynianem sodowym hydrokortyzonu, insuliną (zwykłą), meperydyną, morfiną, chlorkiem potasu, kompleksem witaminy B z C i warfaryną, jeśli jest podawana w miejscu Y.

Działania niepożądane oksytocyny są bardzo rzadkie, ale sporadycznie zgłaszano nudności i wymioty. Jedynym poważnym działaniem niepożądanym jest hiponatremia rozcieńczeniowa, która może wystąpić przy długotrwałym stosowaniu. Szybki wlew dożylny wiąże się z hipotensją i tachykardią. Lek ten nie powinien być podawany w postaci bolusa dożylnego. Dinoproston i mizoprostol mogą nasilać działanie terapeutyczne oksytocyny, dlatego należy odpowiednio zmodyfikować terapię. Jedynym przeciwwskazaniem do stosowania oksytocyny jest nadwrażliwość na ten lek. Lek ten jest prawdopodobnie najbezpieczniejszym środkiem uterotonicznym.3

Maleinian metyloergonowiny (Methergine)

Metyloergonowina jest półsyntetycznym alkaloidem sporyszu, który został zatwierdzony przez FDA do zapobiegania i leczenia krwotoków poporodowych i poaborcyjnych spowodowanych atonią lub subinwolucją macicy. Metylergonowina powoduje uogólniony skurcz mięśni gładkich, w którym górne i dolne segmenty macicy kurczą się tężcowo.

Jest ona dostępna w postaci tabletek 0,2 mg i jest stosowana w dawce 0,2 mg 3 do 4 razy/dobę w połogu przez 2 do 7 dni. (Połóg jest okresem po porodzie, kiedy macica matki kurczy się i inne funkcjonalne i anatomiczne zmiany ciąży są rozwiązane). Początek działania metyloergonowiny następuje w ciągu 5 do 10 minut, a jej biodostępność wynosi 60%. Dawka IM wynosi 0,2 mg po porodzie w ramię przednie, po urodzeniu łożyska lub w okresie połogu; dawka może być powtarzana w razie potrzeby w odstępach od 2 do 4 godzin. Początek działania dawki IM wynosi od 2 do 5 minut, a biodostępność 78%. Lek ten nie powinien być rutynowo podawany dożylnie, a podczas przechowywania musi być przechowywany w lodówce.4

Alkaloidy arganowe są przeciwwskazane w przypadku silnych inhibitorów CYP450 3A4 (w tym inhibitorów proteazy, azolowych leków przeciwgrzybiczych i niektórych antybiotyków makrolidowych); w przypadku nadciśnienia tętniczego; w przypadku toksemii; oraz w ciąży.

Ostrożnie: Przedłużone zwężenie naczyń macicy i (lub) zwiększone napięcie mięśniówki macicy może prowadzić do zmniejszenia łożyskowego przepływu krwi. Przyczyniło się to do zahamowania wzrostu płodu u zwierząt. Metylergonowina jest przeznaczona do stosowania po urodzeniu dziecka i przenika do mleka kobiecego. Lek ten powinien być stosowany z najwyższą ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub stanem przedrzucawkowym, zwłaszcza jeśli efedryna (środek zwężający naczynia krwionośne) jest już given.5

Produkt kombinowany oksytocyna i ergometryna (Syntometrine) nie jest używany w USA.

Misoprostol (Cytotec)

Ten lek jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1 dostępne jako 100- i 200-mcg tabletki. Mizoprostol zwiększa ton macicy i zmniejsza krwawienie poporodowe. Jest on stosowany w czterech różnych przypadkach, jak poniżej. Pierwsze zastosowanie nie dotyczy oddziału porodowego.

Zapobieganie wrzodom wywołanym przez NLPZ: Doustnie: 200 mcg 4 razy/dobę z jedzeniem; jeśli nie jest tolerowane, można zmniejszyć dawkę do 100 mcg 4 razy/dobę z jedzeniem. Ostatnią dawkę w ciągu dnia należy przyjąć przed snem.

Krwotok poporodowy: Zapobieganie lub leczenie ciężkiego PPH w obecności atonii macicy.

Medyczne zakończenie ciąży: Doustnie: Zastosowanie jako dodatek do mifepristone do medycznego zakończenia ciąży wewnątrzmacicznej. W tym celu, mizoprostol 400 mcg jest podawany doustnie w dniu 3 (2 dni po podaniu mifepristone), chyba że aborcja wystąpiła i została potwierdzona przez badanie kliniczne lub ultrasonograficzne scan.

Indukcja porodu lub dojrzewania szyjki macicy (nieoznaczone zastosowania): Dopochwowo: 25 mcg (1/4 tabletki 100 mcg); można powtarzać w odstępach nie częstszych niż co 3 do 6 godzin. Nie należy stosować u pacjentek z wcześniejszym cesarskiego cięcia lub wcześniejszej poważnej operacji macicy.4

Misoprostol jest lekiem rozpuszczalnym w wodzie i jest szybko wchłaniany po podjęzykowo, doustnie, dopochwowo i doodbytniczo. Najczęstszą metodą podawania misoprostolu do PPH jest doodbytniczo. Dawka zwykle waha się od 800 do 1000 mcg. Po podaniu doodbytniczym, stężenie leku w osoczu utrzymuje się dłużej niż po podaniu podjęzykowym. Podczas stosowania doustnego, lek przechodzi serię reakcji chemicznych, przekształcających go w analog prostaglandyny F, bardzo podobny do Hemabate (karboprost). Dlatego też, jeśli Hemabate zawiódł, zastosowanie misoprostolu byłoby nieracjonalne. Lek ten nie powoduje zaostrzenia skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą, co jest zaletą w porównaniu z Hemabate. Jedną z głównych zalet tego leku jest to, że nie jest wrażliwy na ciepło i może być przechowywany na oddziałach szpitala porodowego.6 Niektóre zgłoszone działania niepożądane obejmują biegunkę, dreszcze, gorączkę i bóle głowy.

Carboprost (Hemabate)

Prostaglandyny zwiększają kurczliwość macicy i powodują skurcz naczyń krwionośnych. Najczęściej stosowaną prostaglandyną jest 15-metylo prostaglandyna F 2a (Hemabate). Karboprost jest stosowany w trzech różnych wskazaniach.

Odwracalne poporodowe krwawienie z macicy: Dawkowanie IM, początkowe: 250 mcg; w razie potrzeby można powtórzyć w odstępach 15-90 minutowych; maksymalna dawka całkowita, 2 mg (8 dawek).

Aborcja: IM dawkowanie: 250 mcg, następnie 250 mcg w odstępach 1,5- do 3,5-godzinnych, w zależności od odpowiedzi macicy; dawka 500 mcg może być podana, jeśli odpowiedź macicy nie jest odpowiednia po kilku dawkach 250 mcg; nie przekraczać dawki całkowitej 12 mg lub ciągłego podawania przez >2 dni.6

Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (zastosowanie bez oznaczeń/badawcze): Irygacja pęcherza moczowego: 50 mL (0,1-1,0 mg/dl w postaci roztworu) wstrzykiwane do pęcherza moczowego 4 razy/dobę przez 1 godzinę.

Lek jest dostarczany w ampułkach 250-mcg i trometamina 83-mcg/mL i jest podawany w postaci jednej ampułki do wstrzykiwań IM. W 75% przypadków skuteczna odpowiedź kliniczna jest osiągana w ciągu 30 minut. Odpowiedź kliniczna może być wzmocniona przez równoczesne zastosowanie oksytocyny. Lek ten i inne środki uterotoniczne są mniej skuteczne w chorioaminonitis. W przypadku podawania IM wstrzyknięcie wykonuje się głęboko, a w przypadku konieczności powtórzenia wstrzyknięć miejsce wstrzyknięcia jest obracane. Lek ten nie powinien być podawany dożylnie, ponieważ może powodować skurcz oskrzeli, nadciśnienie, wymioty lub anafilaksję. Karboprost musi być przechowywany w lodówce.7

Zgłoszone działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, skurcz oskrzeli i nadciśnienie. Zaleca się ostrożne podawanie leku pacjentom z chorobami wątroby lub układu sercowo-naczyniowego, astmą lub nadwrażliwością na lek.

Wnioski

Na oddziałach porodowych standardem postępowania w leczeniu PPH jest oksytocyna i nie należy zmieniać tej praktyki. Koszt oksytocyny jest stosunkowo niski i jest ona łatwo dostępna. Ostatnie wytyczne WHO dotyczące zapobiegania PPH zalecają, aby oksytocyna była stosowana przez wykwalifikowany personel kliniczny, ale nie powinno to uniemożliwiać podawania leku przez personel, który posiada umiejętności w podawaniu uterotoniki (ale nie posiada umiejętności w aktywnym prowadzeniu porodu). W oddziałach, w których prowadzi się aktywne zarządzanie trzecią fazą porodu, należy przeszkolić personel, aby upewnić się, że posiada on umiejętności w zakresie stosowania iniekcyjnych uterotoników i wdrażania protokołów. W oddziałach, w których ten poziom umiejętności nie jest dostępny, misoprostol może być rozważany jako lek z wyboru, przy czym zaleca się rozpoczęcie od najmniejszej skutecznej dawki, aby uniknąć działań niepożądanych tego leku.8

Chociaż profilaktyczne stosowanie alkaloidów sporyszu dożylnie i dożylnie w trzeciej fazie porodu jest skuteczne w zmniejszaniu utraty krwi i zapobieganiu PPH, to działania niepożądane tych środków (wymioty, wzrost ciśnienia tętniczego, ból po porodzie wymagający analgezji), zwłaszcza przy podaniu dożylnym, nie są zbyt korzystne.

Stosowanie metylergonowiny plus oksytocyny wiązało się z niewielkim, ale istotnym zmniejszeniem częstości występowania PPH (utrata krwi ≥500 mL) w porównaniu z samą oksytocyną, niezależnie od dawki (5 U lub 10 U). Inne badania wskazują na brak różnicy w występowaniu ciężkiego PPH (utrata krwi ≥1 000 mL) przy zastosowaniu kombinacji metyloergonowiny i oksytocyny. Jednakże dodanie metyloergonowiny do oksytocyny zwiększyło częstość występowania wysokiego ciśnienia krwi i wymiotów, a te szkodliwe efekty powinny być brane pod uwagę przy ustalaniu najlepszej terapii.1

Oksytocyna jest lekiem z wyboru w zapobieganiu PPH, ponieważ jest co najmniej tak samo skuteczna jak alkaloidy sporyszu lub prostaglandyny i ma mniej działań niepożądanych. Mizoprostol odgrywa pewną rolę w zapobieganiu PPH. Lek ten ma więcej działań niepożądanych, ale jest niedrogi, odporny na ciepło i światło, nie wymaga strzykawek i umiejętności parenteralnych.

1. Gungorduuk K, Asicioglu O, Besimoglu B, et al. Using intraumbilical vein injection of oxytocin in routine practice with active management of the third stage of labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;116(3):619-624.
2. Jongkolsiri P, Manotaya S. Placental cord drainage and the effect on the duration of third stage labor, a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai. 2009;92(4):457-460.
3. Rogers MS, Yuen PM, Wong S. Avoiding manual removal of placenta: evaluation of intra-umbilical injection of uterotonics using the Pipingas technique for management of adherent placenta. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(1):48-54.
4. Parsons SM, Walley RL, Crane JM, et al. Rectal misoprostol versus oxytocin in the management of the third stage of labor. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9):711-718.
5. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomized controlled trial. Lancet. 2006;368:1248-1253.
6. Magann EF, Evans S, Chauhan SP, et al. The length of the third stage of labor and the risk of postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2005;105:290-293.
7. Hofmeyr GJ, Walraven G, Gulmezoglu AM, et al. Misoprostol to treat postpartum hemorrhage: a systematic review. BJOG. 2005;112:547-553.
8. Magann EF, Lanneau GS. Third stage of labor. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005;32:323-332.

.