The Pharmaceutical Century – 1800 do 1919

„Anty-zakaźnicy”, tacy jak płomienny pułkownik George E. WaringJr, pamphleteer, inżynier konsultingowy i fenomenalnie skuteczny wojownik w ruchu sanitarnym, ostatecznie utrzymał władzę. Brud był uważany za źródło chorób. Szereg projektów kanalizacyjnych, systemów oczyszczania ulic i systemów czystej wody ogarnęło obszary miejskie w całych Stanach Zjednoczonych, przynosząc oczywiste korzyści. Ostatecznie teoria zarazków chorób zakaźnych musiała zostać zaakceptowana, zwłaszcza jako teoretyczna podstawa sukcesu ruchu sanitarnego. Wraz z produkcją szczepionek i antytoksyn, starsze ramy medyczne odeszły w zapomnienie, chociaż wiejscy amerykańscy lekarze nadal zalecali krwawienie i środki oczyszczające jako lekarstwa, aż do pierwszych kilku dekad XX wieku.

SPOŁECZEŃSTWO: Muckraking i medycyna
Medialni „muckrakerzy” ujawnili podłe podbrzusze kapitalizmu robber baronów i pomogli przekształcić amerykańskie społeczeństwo i rząd falą reform. Byli szczególnie skuteczni w dziedzinie medycyny i żywności, zwłaszcza dzięki serii Collier’s z 1905 roku, „Wielkie amerykańskie oszustwo”, i powieści Uptona Sinclaira z 1906 roku o chicagowskich stoczniach, „Dżungla”.Muckrakerzy ujawnili patentowe leki naszpikowane uzależniającymi narkotykami, toksycznymi dodatkami i – o zgrozo dla konserwatystów – alkoholem; oraz kiełbasy naszpikowane podrobami, trocinami i ekskrementami.

Zwycięskie szczepionki
Najbardziej znaczącym rozwinięciem nowej teorii zarazków i tym, które stworzyło największe zapotrzebowanie na nowe technologie wdrażania, była identyfikacja i produkcja nowych „leków immunologicznych” – leków, które w istocie są częściowo oczyszczonymi składnikami lub frakcjami krwi zwierzęcej. W 1885 roku Pasteur opracował atenuowaną szczepionkę przeciwko wściekliźnie – bezpieczne źródło „aktywnej” odporności (odporności wytworzonej przez własny system odpornościowy organizmu przeciwko formie lub składnikowi mikroorganizmu wywołującego chorobę). W ciągu następnych kilkudziesięciu lat szczepionki miały być szybko opracowywane przeciwko różnym mikroorganizmom.

Ale odporność czynna nie była być może najbardziej imponującym wynikiem badań immunologicznych. Antytoksyny (przeciwciała wyizolowane przeciwko organizmom chorobotwórczym i ich toksynom od leczonych zwierząt), wstrzykiwane zainfekowanym osobom, zapewniały wybawienie od śmiertelnych chorób. Technologia ta rozpoczęła się w 1890 roku, kiedy Emil von Behring i Shibasaburo Kitasato wyizolowali pierwsze przeciwciała przeciwko tężcowi, a wkrótce potem przeciwko błonicy. W 1892 roku firma HoechstPharma opracowała antytoksynę tuberkulinową. Te szczepionki i antytoksyny miały stać się podstawą nowego przemysłu farmaceutycznego.

Być może równie ważny jak rozwój tych nowych leków immunologicznych był impuls do standaryzacji i testowania, który zainspirował nowe pokolenie naukowców-praktyków, takich jak Koch i Pasteur. Wiarygodność i sukces tych naukowców zależały od ścisłej kontroli – a ostatecznie od rządowej regulacji – nowych leków. W Europie i Stanach Zjednoczonych powstało kilka dużych instytucji, które produkowały i/lub kontrolowały masowo duże ilości szczepionek i antytoksyn, których domagała się zdesperowana opinia publiczna, której nagle obiecano nową nadzieję w walce ze śmiertelnymi chorobami. Te wczesne kontrole pomogły zapewnić ochronę przed skażeniem i nadużyciami. Taka kontrola nie byłaby dostępna dla nowych syntetyków, które wkrótce miały zdominować scenę wraz ze świtem „naukowej” chemioterapii.

Chemia medyczna
Równolegle (i ostatecznie powiązana) z rozwojem biologii, sztuka chemika gwałtownie wkroczyła na arenę medyczną w 1856 roku, kiedy Anglik William Perkin, w nieudanej próbie syntezy chininy, natknął się na mauve, pierwszy zsyntetyzowany barwnik smoły węglowej. Odkrycie to doprowadziło do opracowania wielu syntetycznych barwników, ale także do uświadomienia sobie, że niektóre z nich mają działanie terapeutyczne. Syntetyczne barwniki, a zwłaszcza ich lecznicze „efekty uboczne”, pomogły Niemcom i Szwajcarii wysunąć się na czoło zarówno w dziedzinie chemii organicznej, jak i syntezy leków. Związek między barwnikami a lekami był dwukierunkowy: Lek przeciwgorączkowy Antifebrin, na przykład, został wyprowadzony z barwnika aniliny w 1886 roku.

Technologia chemiczna syntezy organicznej i analizy wydawała się po raz pierwszy oferować potencjał naukowego ugruntowania sztuki uzdrowiciela w sposób znacznie różniący się od „gotowania” starożytnych praktyków.W 1887 roku fenacetyna, lek przeciwbólowy, została opracowana przez firmę Bayer specjalnie z badań nad odkryciem syntetycznego leku. Lek ten ostatecznie popadł w niełaskę ze względu na efekt uboczny w postaci uszkodzenia nerek. Dziesięć lat później, również w firmie Bayer, Felix Hoffman zsyntetyzował kwas acetylosalicylowy (aspirynę). Aspiryna, po raz pierwszy wprowadzona na rynek w 1899 roku, pozostała najczęściej stosowanym ze wszystkich syntetyków.

Wiele innych nowych technologii również zwiększyło możliwości opracowywania i dostarczania leków. Pojawienie się termometru klinicznego w 1870 roku zapoczątkowało standaryzację badań i rozwój leków przeciwgorączkowych. W 1872 roku Wyeth wynalazł obrotową prasę do tabletek, która miała decydujące znaczenie dla masowego marketingu leków. Do 1883 roku fabryka produkowała pierwszy komercyjny lek (antypirynę) w gotowej, opakowanej formie. Wraz z odkryciem promieni X w 1895 roku, pierwszy krok został zrobiony w kierunku krystalografii rentgenowskiej, która miała stać się ostatecznym arbitrem złożonej struktury molekularnej, w tym białek i DNA.

Wiek farmacji
Nie tylko wczesne lata 1900 przyniosły triumf aspiryny jako niedrogiego i uniwersalnego środka przeciwbólowego – pierwszego w swoim rodzaju – ale również nauka o medycynie eksplodowała nowym zrozumieniem ludzkiego ciała i jego systemów. Chociaż nie od razu przełożone na leki, odkrycia te szybko doprowadzi do wielu nowych leków i nowe uznanie nutritionasas proces biochemiczny, a więc potencjalne źródło leków i interwencji drug.

Równie, jeśli nie bardziej istotne dla przyjęcia i wdrożenia nowych technologii był wzrost oburzenia publicznego-popyt na bezpieczeństwo w żywności i leków, które rozpoczęły się w Europie i szybko rozprzestrzenił się na UnitedStates.

Skażona żywność i publiczna furia
Rozwijające się zrozumienie teorii zarazków oraz rosnąca dostępność leków immunologicznych i chemicznych nostrums zmusiły do uznania, że warunki sanitarne i standaryzacja są niezbędne dla zdrowia i bezpieczeństwa publicznego. Najpierw w Europie, a potem w Stanach Zjednoczonych, nowe technologie doprowadziły do rozwoju nowych publicznych i półpublicznych instytucji zajmujących się produkcją i/lub badaniem skuteczności i bezpieczeństwa farmaceutyków i żywności, a także tych zajmujących się warunkami sanitarnymi i kontrolą chorób publicznych. Niestety, powszechność chorób wśród ubogich stworzyła nową linię uprzedzeń wobec tych rzekomo „niehigienicznych” podklas.

W Stanach Zjednoczonych, gdzie popularny ruch sanitarny mógł być teraz ugruntowany w teorii zarazków, ten strach przed zarażeniem przejawiający się wśród rozwijającej się klasy średniej był skierowany szczególnie przeciwko imigrantom, nazywanym przez takich krytyków jak amerykański krytyk społeczny Herbert George w 1883 roku „ludzkimi śmieciami”. Doprowadziło to do powstania Ustawy Imigracyjnej z 1891 roku, która nakazywała fizyczną kontrolę imigrantów pod kątem chorób umysłu i ciała – każda z nich mogła być uznana za powód do kwarantanny lub wykluczenia. Również w 1891 roku Laboratorium Higieniczne (założone w 1887 roku i będące prekursorem Narodowych Instytutów Zdrowia) przeniosło się ze Staten Island (Nowy Jork) do Waszyngtonu – znak jego rosnącego znaczenia.

W tym samym roku ustanowiono pierwszą Międzynarodową Konwencję Sanitarną.Chociaż ograniczała się ona do wysiłków mających na celu kontrolę i zapobieganie cholerze, stanowiła model przyszłych działań na arenie zdrowia publicznego. W 1902 roku w Waszyngtonie powstało Międzynarodowe Biuro Sanitarne (później przemianowane na Panamerykańskie Biuro Sanitarne, a następnie na Panamerykańską Organizację Sanitarną), które stało się prekursorem dzisiejszej Panamerykańskiej Organizacji Zdrowia, pełniącej również funkcję Regionalnego Biura Światowej Organizacji Zdrowia dla obu Ameryk.

Obawy przed zarażeniem z jednej strony i zatruciem z drugiej, wynikające z niewłaściwie przygotowanych lub przechowywanych leków, doprowadziły do powstania w 1902 roku BiologicalsControls Act, który reguluje międzystanową sprzedaż wirusów, surowic, antytoksyn i podobnych produktów.

Jednym ze znaczących wyrostków nowego „postępowego” podejścia do rozwiązywania problemów zdrowia publicznego za pomocą wiedzy technologicznej i interwencji rządowej była popularność i wpływ nowej klasy dziennikarzy znanych jako Muckrakers. Pod ich wpływem, a także w wyniku licznych skandali zdrowotnych, po latach planowania przez naukowców Departamentu Rolnictwa USA (USDA), takich jak JohnWiley, z łatwością uchwalono ustawę o czystej żywności i lekach (U.S. Pure Food and Drugs Act) z 1906 roku. Ustawa ustanowiła Biuro Chemii USDA jako agencję regulacyjną. Niestety, ustawa dawała rządowi federalnemu jedynie ograniczone uprawnienia w zakresie inspekcji i kontroli nad przemysłem. Wiele leków patentowych przetrwało tę pierwszą rundę regulacji.

Amerykańskie Stowarzyszenie Medyczne (AMA) stworzyło Radę Farmacji i Chemii, aby zbadać sprawę, a następnie założyło laboratorium chemiczne, aby poprowadzić atak na handel lekami patentowymi, których ustawa o czystej żywności i lekach nie zdołała ograniczyć. Ama publikowała również corocznie Nowe i Nieoficjalne Recepty, starając się kontrolować leki poprzez podkreślanie poważnych problemów związanych z bezpieczeństwem i nieskutecznością. Publikacja ta spowodowała szybkie zmiany w standardach przemysłowych.

TECHNOLOGIA: Wprowadź gen
Farmaceutyczne stulecie zakończyło się na fali przełomów genetycznych – od Projektu Ludzkiego Genomu po wyizolowane geny raka. I tak też się zaczęło, początkowo stosunkowo nieefektywnie, przynajmniej jeśli chodzi o rozwój leków.

W 1908 roku A. E. Garrod opisał „wrodzone błędy metabolizmu” na podstawie analizy rodzinnych historii chorób – był to wielki przełom w genetyce człowieka i pierwsza uznana rola biochemii w dziedziczności. W 1909 r. Wilhelm Johannsen ukuł terminy „gen”, „genotyp” i „fenotyp”. W 1915 roku odkryto fagi bakteryjne. Początkowo uważano je za kolejny „magiczny pocisk”, ale ich porażka jako rutynowych leków stała się drugorzędna w stosunku do ich zastosowania w badaniach nad genetyką bakterii. Do 1917 roku Richard Goldschmidt zasugerował, że geny są enzymami i w ten sposób w pełni przyjął biochemiczną wizję życia.

Międzynarodowe procedury zdrowotne nadal były formalizowane również – Międzynarodowe Biuro Higieny Publicznej (OIHP) zostało założone w Paryżu w 1907 roku, ze stałym sekretariatem i stałym komitetem wyższych urzędników zdrowia publicznego. Troski militarne i geopolityczne zdominowały światowe kwestie zdrowotne. W 1906 roku Komisja Żółtej Gorączki została powołana w Panamie, aby pomóc w amerykańskich wysiłkach na rzecz budowy kanału; w 1909 roku armia amerykańska rozpoczęła masowe szczepienia przeciwko tyfusowi plamistemu.

Organizacje pozarządowe również zjednoczyły się w sprawie postępu medycznego i reformy. W 1904 roku, na przykład, U.S. National Tuberculosis Societywas założona (na podstawie wcześniejszych modeli europejskich) do promowania badań i zmian społecznych. Była to jedna z wielu grup, które przez cały XX wiek były odpowiedzialne za większość zapotrzebowania na nowe technologie medyczne w leczeniu poszczególnych chorób. Ruchy oddolne, takie jak te, rozkwitały, a za ich przyczynami często stało poparcie społeczne. W 1907 roku wolontariuszka Czerwonego Krzyża Emily Bissell zaprojektowała pierwsze amerykańskie pieczęcie bożonarodzeniowe (pomysł ten został zapoczątkowany w Danii). Udana kampania przyniosła dochód Towarzystwu Walki z Gruźlicą i przypomniała opinii publicznej o znaczeniu opieki medycznej. Zwiększona świadomość społeczna chorób i nowych technologii, takich jak szczepienia, antytoksyny, a później, „magiczne kule”, wzmocnione generalpublic głód nowych cures.

Ruch w medycynie rządu i organizacji semipublicznych, takich jak AMA i Towarzystwa Gruźlicy przez drugą połowę 19 i początku 20 wieku ustawić scenę dla newkind medycyny, która była regulowana, testowane i „public”. W połączeniu z rozwojem technologii i analiz, które umożliwiły regulację, publiczna kontrola powoli zmusiła medycynę do wyjścia zza zasłony sekretnych nostrums i tajemnic alchemicznych.

Koronacja chemii
Nie było łatwo zorganizowanej nauce, zwłaszcza chemii, ująć się w sferze farmaceutycznej. Przełomowe odkrycia w syntezie organicznej i analizie musiały być połączone z rozwojem biochemii, enzymologii i biologii ogólnej. Wreszcie, nowe leki mogły być testowane pod kątem skuteczności w kontrolowany sposób przy użyciu nowych technologii – zwierząt laboratoryjnych, hodowli bakterii, analizy chemicznej, termometrów klinicznych i prób klinicznych, by wymienić tylko kilka z nich. Stare leki mogły być obalane przy użyciu tych samych metod – przy czym organizacje publiczne i pozarządowe, takie jak Ama, zapewniały impuls do działania. W końcu społeczność naukowa zaczęła przedzierać się przez mgłę nieważnych informacji i medycznych szykan, aby podjąć próbę stworzenia nowej farmacji leków opartej na chemii, a nie na kaprysie.

Rozkwit biochemii na początku nowego wieku był kluczowy, zwłaszcza w odniesieniu do żywienia człowieka, anatomii i choroby.Niektóre krytyczne przełomy w medycynie metabolicznej zostały wykonane w 1890s, ale były to raczej wyjątki niż regularne zdarzenia. W 1891,myedema był traktowany z zastrzyków tarczycy owiec. Był to pierwszy dowód na to, że roztwory gruczołów zwierzęcych mogą przynieść korzyści ludziom. W 1896 roku chorobę Addisona leczono pociętymi nadnerczami świni. Te zabiegi testowe stanowiły punkt wyjścia dla wszystkich badań nad hormonami. Również w 1891 roku, grupa naukowców rolniczych opracowała kalorymetr Atwater-Rosa dla dużych zwierząt. Ostatecznie, dostarczył krytycznych linii bazowych dla człowieka i zwierzątnutrition studies.

Ale to nie było aż do przełomu wieków, że metaboliczne i nutritionalstudies naprawdę wystartował. W 1900 roku, Karl Landsteiner odkrył pierwsze ludzkie grupy krwi: O, A, i B. W tym samym roku, Frederick Hopkins odkryłtryptofan i wykazał w eksperymentach na szczurach, że był to „niezbędny” aminokwas-pierwszy odkryty. W 1901 r. po raz pierwszy sztucznie uwodorniono tłuszcze w celu ich przechowywania (co stanowiło zagrożenie dla chorób serca w przyszłym stuleciu). Eugene L. Opie odkrył związek wysepek Langerhana z cukrzycą, zapewniając w ten sposób niezbędne preludium do odkrycia insuliny. Japoński chemik Jokichi Takamine wyizolował czystą epinefrynę (adrenalinę). Z kolei E. Wildiers odkrył „nową substancję niezbędną do rozwoju drożdży”. Substancje wzrostowe, takie jak ta, stały się w końcu znane jako witaniny, a później jako witaminy.

W 1902, białka po raz pierwszy wykazano, że są polipeptydami, a grupa krwi AB została odkryta. W 1904 r. odkryto pierwszy organiczny koenzym-kozym-kozymazę. W 1905 r. Clemens von Pirquet po raz pierwszy opisuje alergie jako reakcję na obce białka, a słowo „hormon” zostaje ukute. W 1906 r. Michaił Tswett opracował najważniejszą technikę chromatografii kolumnowej. W 1907 r. Ross Harrison opracował pierwszą zwierzęcą hodowlę komórek przy użyciu tkanek żabiego zarodka. W 1908 roku powstał pierwszy biologiczny audioradiograf – na żabie. W 1909 roku Harvey Cushing wykazał związek hormonu przysadki mózgowej z gigantyzmem. Przełomowe badania Ehrlicha pierwotnie rozpoczęły się od jego badań nad barwnikami smoły węglowej. Ich właściwości polegające na różnym barwieniu materiału biologicznego doprowadziły go do pytania o związek struktur chemicznych z wzorcami rozmieszczenia i powinowactwa do żywych komórek. Rozszerzył te ramy teoretyczne (swoją teorię łańcucha bocznego funkcji komórki) o immunologię i chemioterapię. Ehrlich mocno wierzył w konieczność przeprowadzania testów in vivo. Używając związku atoksylowego, który, jak odkryli brytyjscy badacze, był skuteczny w zwalczaniu trypanosomów (ale jednocześnie uszkadzał nerw wzrokowy pacjenta), Ehrlich zmodyfikował chemiczne łańcuchy boczne, próbując zachować jego efekt terapeutyczny i jednocześnie wyeliminować toksyczność. To „racjonalne” podejście doprowadziło do otrzymania związku 606 w 1909 roku. Nazwany Salwarsanem, był to pierwszy „magiczny pocisk”.

Niemal natychmiast po tym, jak Svante August Arrhenius i Soren Sorensendemonstrowali w 1909 roku, że pH może być mierzone, Sorenson zauważył, żepH może wpływać na enzymy. Odkrycie to było decydującym krokiem w rozwoju biochemicznego modelu metabolizmu i kinetyki. Tak wiele przełomowych odkryć o znaczeniu medycznym miało miejsce w chemii organicznej i biochemii w pierwszej dekadzie stulecia farmacji, że żadna lista nie jest w stanie zrobić więcej niż tylko zarysować powierzchnię.

Makingmagic bullets
To nie rodząca się dziedzina genetyki, ale raczej dojrzewająca chemia zapoczątkowała najbardziej znaczący wczesny triumf stulecia farmacji. Paul Ehrlich po raz pierwszy wystąpił z koncepcją magicznej kuli w 1906 r. (Co istotne dla ostatecznego zastosowania pierwszej magicznej kuli, w tym samym roku August von Wasserman opracował swój test na kiłę, zaledwie rok po tym, jak ustalono jej bakteryjną przyczynę). Jednak dopiero w 1910 roku związek sarsenowy 606 Ehrlicha, wprowadzony na rynek przez firmę Hoechst jako Salvarsan, stał się pierwszym skutecznym lekiem na kiłę. To były narodziny chemioterapii.

Z rozpoznaniem lekarstwa i coraz większą świadomością społeczeństwa na ten temat, nie było zaskoczeniem, że „postępowy” rząd USA interweniował w kwestii zdrowia publicznego chorób wenerycznych. Ustawa Charmerlain-Kahn z 1918 roku dostarczyła pierwszych funduszy federalnych przeznaczonych specjalnie na kontrolę chorób wenerycznych. Nie powinno być również zaskoczeniem, że atak na choroby weneryczne nastąpił w samym środku wielkiej wojny. Podobna kampania powinna być ponownie przeprowadzona w latach czterdziestych.

„Upadek” chemioterapii
Salvarsan dostarczył zarówno obietnicę, jak i niebezpieczeństwo chemioterapii.Arszeniki, w przeciwieństwie do leków immunologicznych, nie były ściśle kontrolowane i były o wiele bardziej podatne na błędne przepisywanie i nadużywanie. (Musiały być podawane w czasach, gdy wstrzyknięcie oznaczało otwarcie żyły i przedostanie się roztworu do krwiobiegu przez szklane lub gumowe rurki). Problemy były niemal nie do pokonania, zwłaszcza dla lekarzy pracujących na wsi. Toksyczność tych leków i niebezpieczeństwa związane z ich stosowaniem stały się ich upadkiem. Większość ówczesnych klinicystów uważała, że przyszłość należy do immunoterapii, a nie do chemioterapii, i dopiero antybiotykowa rewolucja lat czterdziestych przyniosła zmianę równowagi.

Ostatecznie, pomimo wielu przełomów w biochemii i medycynie, koniec lat trzydziestych nie był szczególnie dobrym okresem dla medycyny. Pandemia grypy w latach 1918-1920 wyraźnie pokazała niezdolność nauk medycznych do przeciwstawienia się chorobie. Ponad 20 milionów ludzi na całym świecie zostało zabitych przez grypę, która zaatakowała nie osoby stare i słabe, ale młode i silne. Była to choroba, której żadna magiczna kula nie mogła wyleczyć i której żaden rząd nie mógł wytępić. Zarówno wojna, jak i zaraza stworzyły scenę dla „szalonych lat dwudziestych”, kiedy wielu ludzi było skłonnych „jeść, pić i weselić się”, jakby dla uczczenia optymizmu świata pozornie pogrążonego w pokoju.

Jeszcze, rozwijająca się nauka medycyny obiecywała świat cudów, który miał dopiero nadejść. Technologiczny optymizm i ekspansja przemysłowa stanowiły antidotum na złe samopoczucie spowodowane nieudanymi obietnicami, które ujawniły się w pierwszych dwóch dekadach nowego stulecia.

Ale nawet te obietnice były podejrzane, gdy Era Postępu zbliżała się do końca. Monopolistyczny kapitalizm i odnowiony konserwatyzm walczyły z interwencją rządu w służbie zdrowia tak samo jak w gospodarce i stały się znanym refrenem. Dalszy gwałtowny wzrost miast obviated wiele zearlier korzyści w warunkach sanitarnych i higienicznych z mnóstwem nowych „importowanych” chorób. Konstytutywne zły stan zdrowia i odżywiania zarówno miejskich i wiejskich ubogich na całym świecie wzrosła gorzej z ekonomicznym upadku wojny.

Wiele osób było przekonanych, że rzeczy będą tylko gorzej, zanim one get better.

The Pharmaceutical Century ledwo zaczęło.

.