The Mental Elf

Leki przeciwpsychotyczne są pierwszą deską ratunku w leczeniu schizofrenii, a pacjenci są często utrzymywani na tych lekach przez wiele lat ze względu na przewlekły charakter choroby. Termin „lek przeciwpsychotyczny” jest jednak nieco mylny. W języku medycznym leki te są bardziej powszechnie znane jako antagoniści dopaminy. Dzieje się tak dlatego, że głównym mechanizmem działania wszystkich leków przeciwpsychotycznych jest blokowanie pewnych typów receptorów dopaminowych w całym mózgu.

Dopaminowa hipoteza schizofrenii stwierdza, że nadmierne uwalnianie dopaminy w szlaku mezolimbicznym mózgu powoduje powstawanie „pozytywnych” objawów schizofrenii, takich jak halucynacje i urojenia (Carlsson & Lindqvist, 1963). Poprzez blokowanie tych receptorów, zmniejszenie objawów powinno nastąpić.

Choć nie jest to jedyna wybitna hipoteza schizofrenii, jest ona najbardziej ugruntowana, z niedawnym przełomowym badaniem genetycznym użyczającym jej wagi poprzez znalezienie wariantu w genie receptora dopaminy, który jest powszechny w schizofrenii. Niemniej jednak, odkładając na bok potencjalną skuteczność leków przeciwpsychotycznych jako całości, co z względną skutecznością jednego leku przeciwpsychotycznego nad drugim?

Antypsychotyki na schizofrenię

Ważne jest, aby wiedzieć, że leki przeciwpsychotyczne są podzielone na różne grupy:

• „Typowe” lub leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji
• „Atypowe” lub leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji

Typowe i atypowe leki przeciwpsychotyczne różnią się działaniami niepożądanymi, a leki atypowe mają szersze zastosowanie jako stabilizatory nastroju w innych chorobach, takich jak zaburzenie dwubiegunowe (Taylor i in., 2007). Atypowe leki są nowsze, ale niekoniecznie lepsze, co zaczęły potwierdzać ostatnie badania (Leucht i in., 2009). Te nowsze leki są również droższe, dlatego w wielu krajach przepisuje się raczej typowe leki przeciwpsychotyczne. Nawet w bogatszych krajach, takich jak Niemcy, typowe leki przeciwpsychotyczne nadal stanowią znaczną część udziału w rynku (Lohse i in., 2004).

Nowe leki przeciwpsychotyczne niekoniecznie przewyższają starsze leki.

Wysoka moc w porównaniu z niską mocą

Każdy lek przeciwpsychotyczny pierwszej generacji jest klasyfikowany według jego mocy, przy czym leki przeciwpsychotyczne o niskiej mocy wymagają większych dawek, aby osiągnąć ten sam efekt, co leki o wysokiej mocy, ale mają inne działania niepożądane (Rijcken i in., 2003). Co ciekawe, siła działania leku przeciwpsychotycznego może nie być związana z jego skutecznością, jak często uważają klinicyści. Obecnie niewiele dowodów na to wskazuje, co oznacza, że wytyczne dotyczące leczenia (przynajmniej w Europie) zalecają stosowanie typowych leków przeciwpsychotycznych w równym stopniu, niezależnie od siły działania (Gaebel i in., 2006).

Może to mieć istotne konsekwencje dotyczące działań niepożądanych, ponieważ leki przeciwpsychotyczne o dużej sile działania częściej wywołują zaburzenia ruchowe podobne do parkinsonowskich, podczas gdy leki przeciwpsychotyczne o małej sile działania mają tendencję do wywoływania sedacji (Arana, 2000).

Ważne jest obalenie mitu, że leki przeciwpsychotyczne o dużej sile działania są skuteczniejsze niż leki o małej sile działania.

Nowe przeglądy Cochrane

W trzech oddzielnych przeglądach metaanalitycznych opublikowanych na początku tego roku w Cochrane Library (Tardy i wsp., 2014a; Tardy i wsp., 2014b; Tardy i wsp., 2014c), Tardy i współpracownicy podjęli próbę określenia, czy dowody potwierdzają wytyczne dotyczące leczenia.

Autorzy podsumowują, że:

Systematyczne przeglądy dotyczące porównawczej skuteczności leków przeciwpsychotycznych o dużej sile działania w porównaniu z lekami o małej sile działania nie są dostępne. Opublikowano przeglądy Cochrane dotyczące działania określonych konwencjonalnych leków przeciwpsychotycznych, ale porównywały one działanie jednego leku przeciwpsychotycznego w porównaniu z jakimikolwiek innymi lekami przeciwpsychotycznymi, a zatem nie uwzględniały istotnej klasyfikacji w zakresie leków przeciwpsychotycznych o wysokiej i niskiej sile działania.

Metody

W każdej pracy oceniano skuteczność silnego leku przeciwpsychotycznego pierwszej generacji (odpowiednio trifluoperazyny, flufenazyny i haloperydolu) w porównaniu ze wszystkimi lekami przeciwpsychotycznymi o małej sile działania. We wszystkich trzech przeglądach przeszukiwano dostępną literaturę w obszernym rejestrze badań Cochrane Schizophrenia Group, wybierając randomizowane badania kontrolowane (RCT) niezależnie od czasu trwania.

Główną miarą wyniku była odpowiedź kliniczna zgłoszona w każdym badaniu, z następującymi drugorzędowymi miarami wyniku: objawy schizofrenii, zmiana stanu globalnego, opuszczenie badania z powodu nieskuteczności lub działań niepożądanych, częstość nawrotów, ponowna hospitalizacja, działania niepożądane, zgon, jakość życia i zadowolenie z opieki.

Dwóch autorów niezależnie wyodrębniło i zbadało dane. Dla danych ciągłych oszacowano średnie różnice (MD) między grupami. W przypadku danych kategorycznych (np. tak/nie) obliczono współczynniki ryzyka (RR) i ich 95% przedziały ufności (CI) w oparciu o model efektów losowych (tj. sposób uwzględnienia nieobserwowanej losowości).

Badania uwzględnione w tych 3 przeglądach były na ogół niskiej lub średniej jakości.

Wyniki

Poniżej przedstawiono najważniejsze ustalenia z trzech przeglądów:

Trifluoperazyna

• Włączono 7 RCT z udziałem 422 uczestników (zakres wielkości próby: 20 i 157 uczestników, zakres długości badania: 4 i 52 tygodnie)
• Ogółem, procedury randomizacji i zaślepienia były słabo zgłoszone
• Trifluoperazyna nie różniła się istotnie od leków przeciwpsychotycznych o małej mocy w zakresie odpowiedzi na leczenie (3 RCTs, RR 0,96 CI 0,59 do 1,56, moderate quality evidence)
• Brak istotnej różnicy w akceptowalności leczenia (3 RCTs, RR 1,25, CI 0,72 do 2.17, niska jakość dowodów)
• Co najmniej jedno zaburzenie ruchowe występowało istotnie częściej w grupie trifluoperazyny, podobnie jak brak koordynacji i sztywność, chociaż w obu grupach wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane
• Brak danych dla innych wyników dotyczących śmierci, sedacji i jakości życia

Flupenazyna

• Włączono 7 RCT i 1 567 uczestników (wielkość próby wahała się od 40 do 438 uczestników)
• Ogółem, procedury randomizacji i zaślepienia były słabo zgłoszone
• Brak istotnej różnicy w zakresie odpowiedzi na leczenie (2 RCTs, RR 1.06 CI 0,75 do 1,50, umiarkowana jakość dowodów)
• Brak istotnej różnicy w zakresie akceptowalności leczenia (flufenazyna 36%, leki przeciwpsychotyczne o małej mocy 36%, 6 RCT, RR 1,00 CI 0,88 do 1,14, umiarkowana jakość dowodów)
• Co najmniej jedno zaburzenie ruchowe występowało częściej w grupie stosującej flufenazynę (niska jakość dowodów). Natomiast leki przeciwpsychotyczne o małej mocy powodowały istotnie większą sedację (dowody wysokiej jakości)
• Brak danych dotyczących wyników w zakresie zgonu i jakości życia
• Działania niepożądane, takie jak akatyzja (niepokój), dystonia (skurcze i rozkurcze mięśni), utrata powiązanych ruchów, sztywność i drżenie występowały znacząco częściej w grupie flufenazyny
• Inne działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, senność, suchość w jamie ustnej, nudności, i wymioty występowały istotnie częściej w grupie o małej mocy

Haloperidol

• Uwzględniono 17 RCT i 877 uczestników (wielkość próby wahała się od 16 do 109 uczestników, i długość badania od dwóch do 12 tygodni)
• Ogółem, procedury randomizacji i zaślepienia były słabo zgłoszone
• Brak wyraźnych dowodów na wyższość haloperydolu nad lekami przeciwpsychotycznymi o niskiej mocy pod względem odpowiedzi klinicznej (14 RCTs, n = 574, RR 1.11, CI 0,86 do 1,44, niska jakość dowodów)
• Brak wyraźnych różnic w akceptowalności leczenia (11 RCTs, RR 0,82, CI 0,38 do 1.77, dowody niskiej jakości)
• Więcej uczestników z grupy leków o małej mocy doświadczało sedacji, problemów z ortostazą (niemożność długiego stania) i przyrostu masy ciała
• Z kolei zaburzenia ruchowe występowały częściej w grupie haloperidolu
• Brak danych dotyczących zgonu lub jakości życia

Autorzy stwierdzają, że:

Dla osób ze schizofrenią ważne jest, aby wiedzieć, że istnieją dowody niskiej/umiarkowanej jakości, że Trifluoperazine/Haloperidol/Fluphenazine i leki przeciwpsychotyczne o małej mocy są w przybliżeniu równe pod względem wpływu na odpowiedź na leczenie, oraz że istnieją dowody niższej jakości, że wyraźnie różnią się pod względem działań niepożądanych (takich jak zaburzenia ruchu). Mogą oni powiedzieć swoim lekarzom, że chcą brać udział w wyborze najlepszego dla nich leku przeciwpsychotycznego.

W zakresie skuteczności stwierdzono niewielką różnicę między lekami przeciwpsychotycznymi o dużej i małej mocy.

Dyskusja

We wszystkich trzech przeglądach stwierdzono niewielką różnicę w skuteczności między lekami przeciwpsychotycznymi o wysokiej mocy Trifluoperazyna, Haloperidol, Flufenazyna, a typowymi lekami przeciwpsychotycznymi o niskiej mocy.

Jeśli chodzi o działania niepożądane, ogólny wniosek ze wszystkich trzech prac jest taki, że leki przeciwpsychotyczne o dużej sile działania wywołują większe zaburzenia ruchowe, podczas gdy leki przeciwpsychotyczne o małej sile działania wywołują bardziej zróżnicowane efekty, takie jak sedacja, zawroty głowy, nudności i przyrost masy ciała.

Wzmacnia to pogląd, powtórzony przez autorów, że pacjenci powinni być zaangażowani w wybór przepisanego leku przeciwpsychotycznego. Jeżeli skuteczność jednego leku przeciwpsychotycznego jest mniej więcej równoważna z innym, to z pewnością należałoby się zastanowić, które działania niepożądane są najlepiej tolerowane lub stanowią większe ryzyko zdrowotne dla danej osoby.

Warto zauważyć, że zarówno jakość raportów z badań, jak i zebranych danych była w większości przypadków niska i/lub średnia. Jedyny wynik wysokiej jakości pochodził z jednego RCT, w którym porównywano flufenazynę z lekami przeciwpsychotycznymi o niskiej sile działania, wykazując, że te ostatnie były istotnie bardziej odpowiedzialne za sedację.

Wnioski

Z uwagi na ograniczoną jakość dostępnych obecnie dowodów trudno jest wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące względnej skuteczności leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji o wysokiej i niskiej sile działania. Niemniej jednak dostępne dowody wskazują na brak różnicy w skuteczności, ale wyraźne różnice w niepożądanych działaniach niepożądanych, co sprawia, że istotne jest, aby pacjenci byli zaangażowani w podejmowanie decyzji, który lek przeciwpsychotyczny jest dla nich odpowiedni, co autorzy wyraźnie podkreślają w swoich wnioskach.

Mówiąc szerzej, psychiatryczna opieka zdrowotna jest być może wyjątkowa w obrębie medycyny, jeśli chodzi o wpływ, jaki zaangażowanie pacjenta może mieć na wyniki, takie jak przestrzeganie leczenia (Thompson & McCabe, 2012). Z ostatnich przeglądów można się dowiedzieć, że wspólne podejmowanie decyzji w leczeniu schizofrenii występuje rzadziej niż w praktyce ogólnej, mimo że zarówno pacjenci, jak i klinicyści uznają jego celowość (Beitinger i in., 2014).

Wspólne podejmowanie decyzji w leczeniu schizofrenii występuje rzadziej niż w praktyce ogólnej.

Ograniczenia

• Ogólnie niska jakość dostępnych danych oraz brak danych dotyczących niektórych miar wyników, takich jak sedacja, zgon czy jakość życia
• Istnieje szersze ograniczenie wykraczające poza ramy tych przeglądów, które autorzy artykułują: „klasyfikacja leków przeciwpsychotycznych o wysokiej i niskiej sile działania nie jest jednoznaczna”
• Autorzy wyjaśniają również, że w dostępnych danych brakowało wielu leków przeciwpsychotycznych o niskiej sile działania
• Dwóch autorów otrzymało honoraria za konsultacje lub wykłady od firm farmaceutycznych. Niemniej jednak dwaj autorzy, którzy faktycznie przeprowadzili ekstrakcję danych, nie mieli konfliktu interesów do zgłoszenia

Linki

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazine versus low-potency first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Fluphenazine versus low-potency first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus low-potency first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). An overview of side effects caused by typical antipsychotics (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Trendy i perspektywy wspólnego podejmowania decyzji w schizofrenii i zaburzeniach pokrewnych. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (pp. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Chlorpromazine equivalents versus defined daily doses: how to compare antipsychotic drug doses? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). The Maudsley prescribing guidelines: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). The effect of clinician-patient alliance and communication on treatment adherence in mental health care: a systematic review. BMC psychiatry, 12(1), 87.